[发明专利]普仑司特的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成，具体是一种普仑司特的制备方法。

背景技术

普仑司特是一种治疗支气管哮喘的药物，主要具有以下作用：(1)白三烯(LT)受体拮抗作用。与LTC4、LTD4、LTE4受体选择性结合而拮抗其作用。几乎不影响花生烯酸酶，对乙酰胆碱、组织胺及5-羟色胺等无拮抗作用。(2)抑制气管收缩作用。①可抑制由吸入LTC4、LTD4引起支气管哮喘患者的气管收缩。②可抑制支气管哮喘患者由吸人抗原引起的速发型或迟发型哮喘反应。③抑制支气管痉挛型哮喘患者的支气管收缩。④可抑制致敏的豚鼠由抗原引起的支气管收缩。⑤抑制豚鼠及人的离体气管平滑肌由LTC4、LTD4引起的收缩。(3)抑制气管的过敏性：①改善支气管哮喘患者对乙酰甲胆碱的气管过敏性。②可抑制豚鼠因吸人抗原引起的气管乙酰胆碱或组织胺的反应亢进及由白三烯引起的气管收缩反应亢进。(4)抑制气管的血管通透性及粘膜水肿(抗炎作用)。①可抑制豚鼠由抗原引起气管的血管通透性亢进。②静脉注射本品可抑制豚鼠由抗原诱发的及由LTC4、LTD4引起的气管粘膜水肿。(5)改善肺功能。口服本品，可改善1秒量及最大呼气流量。目前普仑斯特生产厂家工艺多不公开。

发明内容

本发明的目的是提供一种普仑司特的制备方法。

本发明的技术方案如下：

普仑司特的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：

(1)、4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成：

在氮气保护的条件下，将的3-硝基-2-羟基苯乙酮与草酸二乙酯加入到16～20％乙醇钠乙醇溶液中，三者的质量比1∶(0.7～0.8)∶(10～12)，加热回流反应8-15小时，反应结束后，加入到冰冷的稀盐酸中，离心，得到黄色的晶体，水洗涤，烘干，得到4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯；熔点：99～101.3℃；

(2)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成：

在氮气保护的条件下，将合成的4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯加入到甲醇与35～37％的浓盐酸中，4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯与甲醇、浓盐酸的质量比1∶(3～4)∶(0.3～0.4)；加热回流2-3小时，反应结束，冷却，离心，水洗，干燥得到黄色晶体为8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；

(3)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成：

将质量比为1∶7～8.5的合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯加入到无水乙醇中，用氨气鼓泡，搅拌2-4小时，然后温度升到70-80℃下除掉过量的氨气，然后加入甲磺酸升温到回流反应4-7小时，使反应液为中性，反应结束，浓缩，冷却，过滤，用柱分析法提纯，得到8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺；

(4)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成：

在氮气保护的条件下，加入合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺到二甲基甲酰胺与三氯氧磷的混合液中，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺与二甲基甲酰胺、三氯氧磷的质量比为1∶(6～7)∶(0.5～0.8)在室温下反应4-7小时，反应结束后，将其滴加到冰水中，过滤，用水，乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得到产品；

(5)、8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：

在氮气保护的条件下，将合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、催化剂量的三氟乙酸加入叠氮钠，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、叠氮钠的质量比1∶(7～8)∶(0.27～0.35)，在70～75℃下，反应2-3小时，将反应液在冷却的条件下，滴加到酸溶液中，加入亚硝酸钠，以除掉过量的叠氮钠，搅拌，用乙醚萃取，乙醚萃取液浓缩，洗涤，得到8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；

(6)8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：

将合成的8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮溶解在甲醇中，二者质量比1∶20～25，然后加入3-6％的钯/炭催化剂，然后在室温的条件下通过氢气加压搅拌反应18-36小时，完成反应后，加入3-8％碳酸氢钠溶液，过滤，以除掉钯/炭催化剂，滤液用乙酸酸化，过滤，得到固体用甲醇洗涤，干燥，得到白色固体产品为8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；