[发明专利]马来酸氟伏沙明的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种制备抗抑郁症药物马来酸氟伏沙明的制备方法。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病。WHO的数字显示：当前全球的抑郁症患者有8500万之众，在今后20年，抑郁症将会上升为全球第二大常见疾病，特别是老年人，庞大的患病人群为抗抑郁药带来了巨大的市场。在抗抑郁药中，第三代抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)占抗抑郁药市场总额的70％以上。目前在国内使用的SSRIs药物多为进口药和合资药，价格相对较贵，而马来酸氟伏沙明作为一种有竞争力的SSRIs药物，其研究与开发具有极大的经济价值。

关于马来酸氟伏沙明的合成，已报导的合成方法中均以对三氟甲基苯甲腈或对三氟甲基苯胺为原料合成关键中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，进而合成马来酸氟伏沙明。目前中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备通常采用下列方法：以1-卤-4-甲氧基丁烷和对三氟甲基苯氰为基本原料，先将1-卤-4-甲氧基丁烷在乙醚或THF中制成格氏试剂，再与后者(对三氟甲基苯氰)发生加成反应，最后水解酸化得5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮。其合成如下：

该方法由于作为起始原料的对三氟甲基苯氰毒性较强，其生产和使用会对环境造成污染；另外马来酸氟伏沙明产品的收率低，仅为左右41％。

发明内容

本发明的目的是提供一种环保无毒、成本低、收率高的马来酸氟伏沙明的制备方法。

本发明马来酸氟伏沙明的制备方法，是以对三氟甲基苯甲酸为原料，先在酰胺化体系中合成N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺，再与4-甲氧基丁基卤化镁反应制备出5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，进而制备马来酸氟伏沙明。其具体制备方法如下：

(1)N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的制备

以对三氟甲基苯甲酸为原料，以甲苯为溶剂，在酰化试剂作用下，反应制得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。其反应式如下：

其中，对三氟甲基苯甲酸与酰化试剂的摩尔比为1∶2～1∶3。

所述酰化试剂为P(NMeOMe)₃或NBS/PPh₃/NH(OMe)Me。

选用P(NMeOMe)₃为酰化试剂时，制备工艺为：以对三氟甲基苯甲酸为原料，在有机溶剂中，在酰化试剂P(NMeOMe)₃作用下，在惰性气体保护下，于60℃～80℃下反应30～50分钟后，萃取，洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，分离，得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。

选用NBS/PPh₃/NH(OMe)Me为酰化试剂时，制备工艺为：以对三氟甲基苯甲酸为原料，在有机溶剂中，在酰化试剂NBS/PPh₃/NH(OMe)Me作用下，于0±5℃的条件下反应30～60分钟，分离得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。其中NBS/PPh₃/NH(OMe)Me中，三者的摩尔比为1.1∶1∶1～1.1∶1∶1.7(优选1.1∶1∶1.7)。

一般优选P(NMeOMe)₃，以其作酰胺化试剂时，N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的收率可达到90％以上。

(2)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备

在-60～0℃下(优选-5～0℃)，在四氢呋喃溶液中，将N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺与格氏试剂4-甲氧基丁基卤化镁以1∶2～1∶3的摩尔比混合，在搅拌下反应3h～5h，萃取，洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，分离得产物5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮。其反应式如下：

其中，X＝Cl，Br，I。

(3)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的合成

以甲醇或乙醇为反应溶剂，使5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮与羟胺以1∶1～1∶2的摩尔比，于室温搅拌反应2～3h得浅黄色油状物，用正己烷重结晶，得无色晶体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟。其反应式如下：

(4)马来酸氟伏沙明的合成

在25～35℃下，5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与碱反应生成相应的盐，再与2-氯乙胺反应生成相应的胺，最后与马来酸反应得到马来酸氟伏沙明。

其合成路线如下：

反应中所用的碱为NaOH、KOH或NaH，以NaH优先。

本发明相比现有技术具有以下优点：