[发明专利]5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方法。

背景技术

5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺，结构式如下式(I)，是合成他米巴罗 汀(tamibarotene)的主要原料，他米巴罗汀的分子结构式如式(II)所示。

他米巴罗汀是一种维A酸激动剂，J.med.chem.1988，31，2182-2192中 对其制备和药效都进行了描述。他米巴罗汀具有宝贵的药理学价值，在日本 已经作为急性早幼粒细胞性白血病的治疗药物上市应用。

J.med.chem.1988，31，2182-2192中还描述了他米巴罗汀的合成方法， 采用5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺与对甲酸甲酯苯甲酰氯进行缩合，然 后水解制备得到，该方法收率高，适合工业化生产。但是，该文献中报道 5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的制备，是以2，6-二氯己烷与苯通过环合制 备得到5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘，然后进行硝化，再催化氢化还原得到， 三步的总收率只有15％左右，尤其是后面两步，每步收率只有20％，这三步 反应中，环合要采用毒性很大的苯，硝化过程中污染大，催化氢化成本高， 安全性差，不环保，成本高，均不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方 法，该合成方法为绿色的，安全的，低成本的，可用于工业化生产。

为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是：一种5，6，7，8-四氢-5，5，8，8- 四甲基-2-萘胺的合成方法，该合成方法为：将5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2- 萘甲酰胺，在强碱作用下于高沸点溶剂中，在100-200℃温度下脱除氨基保 护基，将反应液用水沉淀，过滤得到的固体物经重结晶即得到5，6，7，8-四氢 -5，5，8，8-四甲基-2-萘胺。

所述高沸点溶剂为乙二醇、丙三醇、1，2-丙二醇或1，3-丙二醇。

所述高沸点溶剂为乙二醇。

所述温度为130-150℃。

本发明具有的优点：本方法环保，污染小；不需要采用昂贵的Pd-C催 化剂，成本低；不需要催化氢化，操作简单，安全性高；反应收率高，转化 率达到80％以上。如果需要，这样得到的5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺 化合物可经缩合再水解即得到他米巴罗汀。

具体实施方式：

下面采用具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不 限于所举的实施例。

实施例1

5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺，其结构式如下所示：

取20g投入三口瓶中，加入200ml乙二醇及5.8g氢氧化钾，升温至100℃， 搅拌2小时，冷却，将反应液倾入大量水中，放置过夜，过滤，固体以甲醇/ 水重结晶，得黄色固体14.2g，收率85.7％，mp：71-74，1H-NMR(300MZ， CHCl3)1.24(6H)1.27(6H)1.69(4H)3.5-3.9(2H)6.56(1H)6.68(1H)7.13(1H)。

其中，5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺的制备方法可参见 EP0478787中的描述。

实施例2

5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺20g投入三口瓶中，加入200ml 丙三醇及7.0g氢氧化钠，升温至150℃，搅拌2小时，冷却，将反应液倾入 大量水中，放置过夜，过滤，固体以甲醇/水重结晶，得黄色固体14.5g，收 率87.5％。

实施例3

5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺18g投入三口瓶中，加入100ml 的1，2-丙二醇及6.5g氢氧化钠，升温至130℃，搅拌2小时，冷却，将反应 液倾入大量水中，放置过夜，过滤，固体以甲醇/水重结晶，得黄色固体12.1g， 收率83.0％。

实施例4