[发明专利]聚乙二醇-二肽-抗肿瘤药物复合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及聚乙二醇-二肽-抗肿瘤分子复合物及其在肿瘤治疗中的应用。

技术背景

恶性肿瘤一直是困扰人类的严重疾病，大多数癌症目前尚无治愈的方法。化疗是治疗恶性实体瘤的传统方法之一，在临床上占在重要地位。

现在临床上应用的化疗药物存在着一些重要缺陷。其中，有的溶解度差(如紫杉醇，多烯紫杉醇)，为解决溶解度问题，注射剂中加入了大量表面活性剂，带来了明显的副作用等新的问题；有的半衰期太短(如肿瘤坏死因子的血浆清除半衰期为6min，体内代谢半衰期为27min)，进入体内后很快被代谢清除，即体内稳定性差，不能充分发挥作用；大部分的化疗药物对恶性肿瘤没有明显的选择性，这些药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常的细胞产生杀伤作用，因此会产生严重的副作用(如阿霉素的心脏毒性比较大等)。

以肿瘤坏死因子(TNF-α)为例，它是一种特异性攻击肿瘤的细胞因子，对多种肿瘤有细胞毒作用。便由于体内稳定性差以及作用的多效性，要求连续灌输或频繁给药才能获得理想的治疗效果，然而，高剂量的全身治疗时副作用较大，如引起发烧、血压降低和内毒素样休克等副作用，限制了其用药剂量，临床用药一般被限制为有效抗肿瘤剂量的1/5-1/25。关于TNF-α的基础与临床应用研究的基本结论有两条：第一，TNF-α对肝癌有确切疗效；第二，局部应用效果较好，全身用药疗效较差。加之TNF-α对环境的耐受力较差，在体内很快失活(血浆清除半衰期为6min，体内代谢半衰期为27min)，全身用药很难在肿瘤部位达到有效浓度，如提高剂量势必增加全身毒副反应(Creagan ET，et al：Cancer，1988，62(12)：2467-71；Moritz T，et al，.Cancer Immunol Immunother，1989，29(2)：144-50)。为了克服上述缺点，国内外许多学者进行了优化TNF-α抗肿瘤疗法的研究，包括与其它化疗药物或细胞分子联合用药，肝动脉导管导入及在分子水平改建和TNF-α基因疗法等。其中比较有效的手段之一是采用聚乙二醇(PEG)进行化学修饰。

亲水性聚乙二醇(PEG)修饰即可解决难溶性药物溶解度问题，又可大幅度增加药物的体内稳定性，明显延长其体内作用时间。事实上，PEG已被广泛用于某些药物分了特别是蛋白类药物的修饰。因为PEG化后分子量增加，空间位阻增加，体内稳定性得到提高，这样可以减缓药物特别是蛋白分子在体内的清除率，大大延长药物在体内的代谢半衰期，从而降低给药剂量(Zalipsky S：Bioconjug Chem，1995，6：150-165)；PEG化后，药物分子量变大，EPR效应(增强的渗透与滞留效应)明显增加，有利对恶性肿瘤的治疗；对蛋白药物而言，PEG化后药物的周围有一层特殊的“壳”，可以进一步减少异源蛋白引起的抗原性和免疫原性，降低体内蛋白酶对蛋白的降解作用(Cunningham-Rundles C，J.Immunol.Methods，1992，152：177-190)，并保留蛋白原有生物学活性(Harris JM，Clin Pharmacokinet，2001，40(7)：539-551)。目前，已经批准上市的PEG化蛋白类药物主要有：天冬酰胺酶(1994年)、腺苷脱氨酶(1990年)、α-2a干扰素(2002年)、α-2b干扰素(2000年)、G-SCF(pegfilgrastim，)(2002年)以及生长激素受体激动剂(Pegvi somant，)(2002年)。