[发明专利]戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐，具体涉及(3R，2′R)-戊乙奎醚的有机酸盐或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。本发明还涉及(3R，2′R)-戊乙奎醚的有机酸盐或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的制备方法，它们的制药用途，使用它们治疗疾病或病情的方法以及包含它们的药物组合物。

背景技术

盐酸戊乙奎醚[英文名：Penehyclidine Hydrochloride；化学名：3-(2′-羟基-2′-环戊基-2′-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐]，其结构如下式所示：

盐酸戊乙奎醚

戊乙奎醚属于乙基环烃胺基醚类化合物，它是一种新型结构的M受体拮抗剂类的抗胆碱药物(林永煅等.军事医学科学院院刊，1987，11，356.)，临床已经成功用于救治有机磷农药中毒等方面，其抗毒效价高，作用持久、不良作用较少(曾繁忠等.中华内科杂志.1993，32，838；乔建忠等.中国药学杂志.2003，38，942.)。在抗胆碱作用的评价研究中，与工具药QNB(3-Quinuclidine benziate)相比具有同等剂量水平的抗神经毒剂作用，其抗槟榔碱所引起的震颤和流诞作用分别比QNB强10倍和2倍(沈淑英等.中国药理学报.1985，6，158.)。现药用其外消旋体。

M胆碱受体是十分重要的药物治疗靶标。M受体拮抗剂类的抗胆碱药具有支气管扩张作用、分泌抑制作用和降低迷走神经张力的作用，可有效治疗和/或预防慢性阻塞性肺病；通过抑制呼吸道腺体分泌，有效减轻感冒的流涕及鼻充血症状；M受体拮抗剂还能够减少呼吸道分泌，保持呼吸道通畅，常用于吸入麻醉前的术前用药。因此从M受体拮抗剂中开发治疗药物已成为世界各大医药公司新药研究的热点。但是，非选择性M受体拮抗剂，会产生口干、心动过速、便秘、尿潴留、散瞳及中枢神经系统症状等副作用；甚至同一组织中M受体的不同亚型具有不同的药理学性质。在呼吸道，M₂受体的功能与M₁和M₃受体的功能截然相反。因此，对不同亚型的M受体的选择性是决定抗胆碱药物应用前景的关键。本发明人已发现，戊乙奎醚及其盐例如盐酸盐可以作为有效的选择性M受体拮抗剂，特别是可以用作选择性M₃受体拮抗剂。本发明人还已发现，戊乙奎醚及其盐例如盐酸盐可以用作治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的药物、治疗和/或预防感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物。可以预见，戊乙奎醚的其它酸加成盐例如无机酸盐如磷酸盐以及有机酸盐也将会具有上述作为选择性M受体拮抗剂的用途以及用于肺病、感冒、麻醉治疗等临床中的用途。

盐酸戊乙奎醚的分子结构中含有两个手性中心，所以具有四个光学异构体。初步研究表明，盐酸戊乙奎醚抗胆碱作用的活性异构体为(3R，2′R)-构型。就对大鼠大脑M受体亲和力而言，最强的(3R，2′R)-异构体的作用比最弱的(3S，2’S)-异构体高1000多倍(Niu，W.Z.et al.Arch.Iht.Pharmacodyn Ther.1990，304，64.)。因此，(3R，2′R)-异构体为戊乙奎醚的抗胆碱活性异构体。

现已公开的(3R，2′R)-戊乙奎醚的盐为盐酸盐，但是本发明人意外发现(3R，2′R)-戊乙奎醚的盐酸盐溶液对热不稳定，在制备(3R，2′R)-戊乙奎醚的盐酸盐的过程中以及在对(3R，2′R)-戊乙奎醚盐酸盐溶液高压灭菌消毒的过程中，易发生消旋化。本发明人还发现(3R，2′R)-戊乙奎醚的硫酸盐、氢溴酸盐等的水溶液也存在对热不稳定的不足。本发明的研究者经过深入细致的研究发现，(3R，2′R)-戊乙奎醚的有机酸盐对热稳定，有利于药物制备的过程处理，并且对于将戊乙奎醚用于药物组合物有利。因此，本发明人基于以上发现而得以完成本发明。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定的戊乙奎醚活性光学异构体。本发明发现(3R，2′R)-戊乙奎醚的盐酸盐以及硫酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐存在热不稳定的问题，并且本发明人令人惊奇地发现，(3R，2′R)-戊乙奎醚的有机酸盐对热稳定。本发明人基于该发现而得以完成本发明。

本发明一方面提供以下式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物：

其中，

n选自1、2/3、1/2、或1/3；和

HX表示药学可接受的有机酸。

本发明的式I化合物为3-(2′-羟基-2′-环戊基-2′-苯基乙氧基)奎宁环烷的有机酸盐，在本文可简称为(3R，2′R)-戊乙奎醚有机酸盐。