[发明专利]拉米夫定晶型及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及拉米夫定新晶型及其制备方法。

2、背景技术

拉米夫定为已知化合物，英文名Lamivudine又称3-TC。拉米夫定的化学本质是核苷类似物，核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。

近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。

目前，已有对拉米夫定进行合成研究的文献。如中国专利1990年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为：“有抗病毒性能的取代1，3-氧硫杂烷的制备方法”的专利，该专利已于1996年授权，公告号为1033640C。1991年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为：“1，3-氧硫环戊烷核苷类似物的制备方法”的专利，该专利要求保护顺式拉米夫定的拆分方法，该专利于1997年授权，公告号为1036196C。1992年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为：“非对映选择性合成核苷的方法”的专利，该专利已于1998年授权，公告号为1038591C，1994年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为：“用二环中间体的核苷类似物立体选择合成”的专利，公开号为1110479A。1995年格兰素公司在中国申请了发明名称为：“核苷类似物的非对映选择合成”的专利，公开号为1149871。

但上述文献没有说明拉米夫定的结晶形态。

现有拉米夫定的原料产品，稳定性差，质量难以控制，制成成型的制剂困难。

本发明意外的发现，将拉米夫定制备成某种新的结晶形式可使其稳定，为此，本发明提供两种拉米夫定的新晶型。

3、发明内容

本发明人对拉米夫定的晶型进行了大量系统的实验研究，得到了两种拉米夫定的新的晶型，即III型晶型和IV型晶型。

本发明还提供了拉米夫定两种晶型的制备方法。

本发明拉米夫定III晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.5±0.2、10.3±0.2、11.14±0.2、13.08±0.2有特征峰。

其红外测定数据如下：

IR(KBr)cm^-1：3417，3359，3232，2925，1644，1613，1493，1403，1356，1289，1197，1108，1053，786其熔点如下：

DSC(升温速度10℃/min)：在121.9℃出现一个小的吸热熔融峰，在176.3℃又出现一个尖锐的吸热熔融峰。

具体X-射线粉末衍射数据如下：

粉末X-衍射：Cu-Ka辐射，本品的2θ角度、晶面间距(d值)和I/I₀如下：

表1