[发明专利]作为肝脏保护剂的化合物和组合物

说明书

发明领域

本发明提供了化合物，包括愈创木烷类化合物、藁本内酯的各种组合物和使用这类化合物治疗和预防与肝损伤、肝纤维化、肝硬化、病毒性肝病、酒精肝相关的疾病或病症的方法，涉及化合物在医药和食品中的应用，属于医药和食品领域。

技术背景

肝是人体最重要的代谢、营养器官，肝损伤、肝纤维化、肝硬化是临床常见病和多发病，中国作为一个饮酒大国、肝炎大国、高脂饮食大国以上问题更加多见，亟待研究并发现高效低毒的药物或保健品对抗肝损伤、肝纤维化、肝硬化。肝损伤是肝炎、饮酒、寄生虫导致的常见症状，肝硬化是肝损伤迁延或反复的结果，肝纤维化是肝损伤和肝硬化的桥梁。

肝纤维化是各种病因所致的慢性肝病的共同病理过程是向肝硬化发展的主要中心环节(Arch Pediatr 2002；9：392-405)，病因包括酒精、化学物质、病毒、高脂饮食等。近年来随着细胞分子生物学深入研究，认为肝纤维化是慢性肝损伤过程中多种细胞密切联系，并通过多种细胞因子，细胞外基质蛋白等相互作用，相互影响组成的网络来调控。其中肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的激活是核心事件(Gut 2002；50：891-896；Am J Pathol2002；160：1705-1715))，并逐渐改变了传统肝纤维化不可逆转的观点，明确提出了肝纤维化完全有可能逆转的观点(World J Gastroenterol，2001；7：42-48)，所以阻断肝纤维化的形成和发展对于防治肝硬化具有重要意义。本文主要综述近年来抗肝纤维化在药物治疗、中药有效成分及基因治疗三个方面的研究进展。

各种致病因素的持续存在是肝纤维化形成和发展的原因，故针对原发病的病因治疗，如抗肝炎病毒治疗、治疗血吸虫病、戒酒、祛铁和祛铜等是抗肝纤维化治疗中最重要、最有效的手段。在我国，乙型及丙型肝炎病毒是引起慢性肝病最常见的病因。近几年的临床研究显示干扰素α或核苷(酸)类似物(拉米夫定等)抗病毒治疗，不仅可减轻肝脏炎症坏死，而且肝组织病理学检查可见纤维化甚至肝硬化有所减轻(Liver Int，2006；26：399-405；Gastroenterology，2003；124：105-11)。单磷酸阿糖腺苷治疗CHB，对HBeAg及HBV DNA阴转率可达30％-40％。治疗结束时，III型前胶原肽和透明质酸总有效率分别为75％、80％，对照组为36.4％，40。9％(中华传染病杂志.2000，18(1)：70)。目前多数专家已经同意有效抗病毒治疗可以减轻肝纤维化甚至逆转早期肝硬化，但是如何提高疗效和安全性，克服耐药性以取得持久病毒学应答或维持应答，从而提高抗纤维化疗效是值得进一步研究的问题。去除引起肝纤维化病因，绝大多数肝纤维化可以清除或逆转，愈早疗效愈好。

肝脏的慢性炎症刺激可持续活化HSC，促进肝纤维化的发生、发展。因此抑制肝脏炎症，保护肝细胞是防治肝纤维化的重要策略之一，许多此类药物已应用于临床，如抗氧化剂谷胱甘肽、维生素E、维生素C、水飞蓟素有效成分西利马林、皮质类固醇、前列腺素E、熊去氧胆酸(UDCA)、S腺苷甲硫酸、秋水仙碱等都可以通过抑制肝脏的炎症反应而起抗肝纤维化的作用。研究证明，UDCA对原发性胆汁性肝纤维化有明显疗效(中华肝脏病杂志，1998，6：193-194)。

细胞因子是抗炎治疗另一策略。细胞因子是机体对微生物或外来抗原引起反应后分泌的多肽，有些细胞因子有较强的抗病毒活性，有的还有增强兔疫作用。细胞因子IL-10作为抗炎因子也具有抗肝纤维化作用(J Biol Chem，1998：273(1)：302-308)。IL-12具有促使T0细胞分化T1细胞的作用，并能诱导IL-2和干扰素-γ产生，提示可能具有抗病毒活性和增强对病毒感染的肝细胞兔疫清除作用和抗炎作用。Carreno等报道6例HbeAg阳性慢性乙型肝炎患者接受IL-12治疗12周后H BV DNA水平明显下降，I、III型胶原水平亦明显下降(JHepatol 2000；32：217-324)。