[发明专利]使用抗ErbB抗体-类美坦素偶联物的治疗方法

说明书

本申请是申请日为2000年06月23日、申请号为00811782.9、发明名称为“使用抗ErbB抗体-类美坦素偶联物的治疗方法”的发明申请的分案申请。

发明背景

技术领域

本发明涉及用抗ErbB受体的抗体与类美坦素的偶联物进行ErbB受体靶向癌症治疗的方法，以及其中所用的制品。

相关技术说明

1.美坦素(Maytansine)和类美坦素(Maytansinoid)

最早，美坦素分离自非洲灌木Maytenus serrata(美国专利3,896,111)。后来发现，有些微生物也能产生类美坦素，例如美坦醇(maytansinol)和C-3美坦醇酯(C-3 maytansinol ester)(美国专利4,151,042)。以下专利中描述了美坦醇及其类似物：美国专利4,137,230；4,248,870；4,256,746；4,260,608；4,265,814；4,294,757；4,307,016；4,308,268；4,308,269；4,309,428；4,313,946；4,315,929；4,317,821；4,322,348；4,331,598；4,361,650；4,364,866；4,424,219；4,450,254；4,362,663；和4,371,533。

美坦素和类美坦素具有强细胞毒性，但它们在癌症化疗中的应用受到极大限制，因为它们对肿瘤的选择性差会导致严重的副作用。美坦素的临床试验因其对中枢神经系统及胃肠道系统的严重副作用而中止(Issel等，癌症治疗回顾5：199-207(1978))。

2.ErbB族受体酪氨酸激酶和抗ErbB抗体

ErbB族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活重要的介质。该受体家族包括4个不同成员：上皮生长因子受体(EGFR或ErbB1)，HER2(ErbB2或p185^neu)，HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4或tyro2)。

最早鉴定的p185^neu是化疗大鼠成神经细胞瘤转化基因的产物。neu原 癌基因的活化形式缘于其编码蛋白跨膜区内的一个点突变(缬氨酸变成谷氨酸)。在乳房癌和卵巢癌中可观察到人neu扩增，且与预后差相关(Slamon等，科学，235：177-182(1987)；Slamon等，科学，244：707-712(1989)；和美国专利4,968,603)。迄今为止尚未发现人肿瘤发生类似neu原癌基因中的点突变。在胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肺癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、胰腺癌和膀胱癌等其他癌症中也存在ErbB2过量表达(通常但非一定是因为基因扩增)。见：King等，科学，229：974(1985)；Yokota等，柳叶刀，1：765-767(1986)；Fukushigi等，分子细胞生物学，6：955-958(1986)；Geurin等，癌基因研究，3：21-31(1988)；Cohen等，癌基因，4：81-88(1989)；Yonemura等，癌症研究，51：1034(1991)；Borst等，妇科医学与肿瘤学，38：363(1990)；Weiner等，癌症研究，50：421-425(1990)；Ken等，癌症研究，50：5184(1990)；Park等，癌症研究，49：6605(1989)；Zhau等，分子癌症学，3：354-357(1990)；Aasland等，英国癌症杂志，57：358-363(1988)；Williams等，病理生物学59：46-52(1991)；和McCann等，癌症，65：88-92(1990)。ErbB2还可能在前列腺癌中过量表达(Gu等，癌症通讯，99：185-9(1996)；Ross等，人类病理学，28：827-33(1997)；Ross等，癌症，79：2162-70(1997)；和Sadasivan等，泌尿学杂志，150：126-31(1993))。2000年4月13日的PCT公开WO00/20579描述了一种erbB2癌基因的剪接形式，该形式编码一种组成型酪氨酸磷酸化的ErbB2受体。由这种剪接变异体编码的erbB2蛋白框内缺失了16个氨基酸(CVDLDDKGCPAEQRAS)，其中2个是保守性半胱氨酸。