[发明专利]新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法

说明书

本申请是申请号为03818369.2、申请日为2003年7月1日、具有相 同发明名称的中国专利申请的分案申请。

背景技术

脂肪酸合酶

脂肪酸在细胞生理中具有三个主要作用。首先，它们是生物膜的构 建单元，第二，脂肪酸衍生物起激素和细胞内信使的作用。第三，这一 点对本发明特别重要，脂肪酸是燃料分子，能以三酰甘油的形式贮存在 脂肪组织中，三酰甘油也被称为中性脂肪。

有四种重要的酶参与脂肪酸的合成途径：脂肪酸合酶(FAS)、乙酰辅 酶A羧酶(ACC)、苹果酸酶、柠檬酸裂合酶。主要的酶：FAS，催化前 体丙二酰-辅酶A与乙酰-辅酶A的NADPH依赖性缩合，产生脂肪酸。 NADPH是还原剂，通常在FAS反应循环中的两个点起主要电子供体的 作用。其它三个酶(即就是ACC、苹果酸酶和柠檬酸裂合酶)产生必需 的前体。其它酶，例如，生成NADPH的酶，也参与脂肪酸合成。

FAS具有酶学委员会(E.C.)编号No.2.3.1.85，也被称为脂肪酸合成 酶，脂肪酸连接酶，其系统名称为乙酰-辅酶A：丙二酰辅酶AC-酰基转移 酶(去羧基，氧酰基和烯酰基-还原和硫代酸酯水解)。7种不同的酶-或催 化域-参与脂肪酸的FAS催化合成：乙酰转移酶、丙二酰转移酶、β-酮脂 酰合成酶(缩合酶)、β-酮脂酰还原酶、β-羟酰基脱水酶、烯酰还原酶和 硫酯合酶(Wakil，S.J.，Biochemistry，28：4523-4530，1989)。这七种 酶一起构成FAS。

尽管在低等生物如细菌和在高等生物如分支杆菌、酵母菌和人中 FAS催化的脂肪酸合成是类似的，但存在一些重要区别。在细菌中，七 种酶促反应是通过七种没有结合的独立多肽进行的。这种被分类为II型 FAS。相反，在分支杆菌、酵母菌和人中的酶反应是通过多功能的多肽 完成的。例如，酵母菌具有由两种独立的多肽构成的复合体， 然而在分支杆菌和人中，所有的七种反应都是通过单一多肽完成的。 这些被分类为I型FAS。

FAS抑制剂

已经表明，多种化合物能抑制脂肪酸合酶(FAS)。FAS抑制剂可由 化合物抑制纯化的FAS酶活性的能力而鉴定的。FAS的活性可根据测 量放射性标记前体向脂肪酸中的加入(即，乙酰辅酶A或丙二酰辅酶 A)或根据分光光度法测量NADPH的氧化来检测(Dils，et al.，Methods Enzymol.，35：74-83)。

表1，如下所示，列出了几种FAS抑制剂。

在脂肪酸合成途径中的四种酶中，FAS是抑制的优选靶点，因为 FAS只在脂肪酸合成途经内起作用，而其它的三种酶参与其它的细胞 功能。因此，其它三种酶中的一种的抑制剂更可能影响正常细胞。由 FAS执行的七种酶促步骤中，缩合酶(即，β-酮酰基合成酶)和烯酰 还原酶催化的步骤已经成为减少或阻止脂肪酸合成的抑制剂的最普通 的候选者。FAS复合体的缩合酶的结构和功能被充分表征。缩合酶的 活性位点包括关键的半胱氨酸硫醇，其是抗血脂剂，如，例如抑制剂 浅蓝菌素的靶点。

优选的缩合酶抑制剂包括大量的化学化合物，包括烷基化剂、氧 化剂、和能进行二硫化物交换的试剂。酶的结合口袋优选长链E，E，二 烯。

首要的是，含有侧链双烯和表现出与硫醇盐阴离子反应性基团的 试剂可能是良好的缩合酶抑制剂。浅蓝菌素[(2S，3R)-2，3-环氧-4-氧 代-7，10十二碳二烯酰基酰胺]是一个例子：