[发明专利]具有抗感染活性的1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮三环衍生物

说明书

本发明涉及一类具有药理活性的式(I)化合物，

特别是此活性是抗感染、抗菌和/或抗霉菌的，其中所述X选自由-S-，-SO-， -SO₂-，-O-组成的组和R是选自由C₁-C₅烷基、C₁-C₅烯基、非取代的C₁-C₇环烯 基、4-苯基苄基、

组成的组中的基团，其中R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇独立 的选自由-F，-H，-CH₂F，-CHF₂，-CF₃，-CH₃，C₂-C₅烷基，C₂-C₅烯基，C₂-C₅氟代烷 基，C₂-C₅氟代烯基组成的组，R₁₈和R₁₉独立的选自-H，-F，-Cl，-OH，-OCH₃，-CF₃， n是等于1或2的整数，和k是除零外的整数。

已知式(Ia)的化合物

是3，4，7，8，10，10a-六氢-2H，5H-吡咯[2，1-c：3，4-b′]双[1，4]噻嗪-5-酮， 其CAS登记号为[83923-12-0]，和还知道其为氨基乙基半胱氨酸酮亚胺脱羧二 聚物；它和式(I)化合物结构类似，并且是已知的二级代谢物，其可在健康对 象的血浆中和尿中、在牛脑脊髓液中、和甚至在一些植物中被检测到。所述化 合物(Ia)的生理学作用是未知的，并且进一步的代谢改变还没有被检测到。因 此，这可以假定为终端代谢物，并以这样的形式在尿中排出。研究表明，该化 合物(Ia)具有强的抗氧化活性，且比中间体半胱氨酸代谢物例如牛磺酸和亚牛 磺酸更显著。从体内生物研究中，该已知化合物已显示出明显的抗氧化特点和 甚至在高剂量时总的非毒性。

根据本发明，已首次令人惊奇的证实，通过对杂环烯氨基团烷基化而修饰 式(Ia)化合物的结构，得到了新的化合物，所述化合物具有预料不到的抗感染 性质的药理活性。

特别地，根据烷基化存在于结构(Ia)中的杂环烯氨基团的第一种方法，使 用过量的、高至5摩尔当量底物(Ia)和形式为R-Y的烷基化物种(species)， 在水溶液、有机质子或非质子溶剂中，体系温度在-78℃和所获得的反应物料的 沸点之间，R-是具有和式(I)中所表示的相同含义的基团和-Y是离核体，且优 选自由甲磺酸根，甲苯磺酸根，氧代鏻衍生物(例如氧代三烷基鏻或氧代三芳 基鏻)，磷酸根(例如二烷基磷酸根或二芳基磷酸根)，烷基磺酰基，芳基磺酰基， 烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，硫代磷酸根(例如二烷基硫代磷酸根或二芳基硫 代磷酸根)，氯、溴、碘、重氮、重氮基、2，4，6-三硝基芳氧基组成的组。烷基 化反应也可以使用至少1摩尔当量于底物(Ia)的碱来进行，然后将烷基化物种 R-Y加入到(Ia)中；为了先实现物种(Ia)的去质子化，所述去质子化可在-78 ℃和+30℃之间进行，根据反应条件的不同，碱可以选自碱金属或碱土金属氢 氧化物、碱金属或碱土金属醇盐、金属氢化物、碱金属氨化物、六甲基二硅叠 氮化钠或钾、四甲基胍、胍、脂肪族或脂环族脒、氨基钠、氨基锂、烷基碱金 属、烷基碱土金属、芳基碱金属、芳基碱土金属、烷基格式试剂、芳基格式试 剂。