[发明专利]哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域，具体涉及以6-(3-(三氟甲基)苯基)哒嗪 -3(2H)-酮为母核的哒嗪酮类化合物的用途，上述化合物具有显著的抗肿 瘤活性，尤其是对肝癌的抑制活性。

背景技术

哒嗪酮类化合物显示了广泛的生物活性，比如作为抗抑郁药、血管 舒张药、强心药、止痛/抗炎药、抗高血压药及在农业上作为杀螨剂、除 草剂，其它还有作为乙酰胆碱酯酶、醛糖还原酶、单胺氧化酶、CDKs、 COX-2、P38MAP激酶的抑制剂等。也有部分哒嗪酮类化合物显示了一 定的抗肿瘤活性。作为GSK-3β抑制剂，专利文献US2007/0072866A1 报道了一类哒嗪酮化合物，其结构式为可治疗代谢疾病或神 经退化疾病及相关疾病。专利文献CN200380105057限定其中A为 C(O)NHR和NHC(O)R；US2007/0072866A1中为杂环取代。

专利文献WO03/059891及WO2005/007632公开了用于治疗因 P38MAP激酶活性和/或TNF活性失调引起或加重的疾病或病症。上述专 利文献中的哒嗪酮类化合物，结构式为可用于治疗炎性疾 病、糖尿病、阿耳茨海默氏病或癌症。其所述的哒嗪酮类化合物的范围 几乎将所有取代基覆盖，但实际上其R₄主要为芳基取代，R₁为主要为卤 素，R₂为各类较多类型取代，R₃仅为H取代。

与本申请最为相关的文献为抗肿瘤活性专利文献，为Aventis公司 申请的一种哒嗪酮衍生物为CDK2抑制剂，其专利文献号为 WO2004/046130，WO2005085231，WO2005/111019和US2007/0173503。 其结构为其中X为C(O)NHR，NHC(O)R及含氮杂环，R₂为H， R₃为芳环及杂环。

另外，专利文献WO2006/124874中RAF激酶抑制剂可用于抗肿瘤及 欧洲专利文献0655223中抗肿瘤抑制剂也提到哒嗪酮类化合物，但与本 申请的所覆盖的化合物截然不同。

此外其他文献中还描述另外很多哒嗪酮衍生物，它们与本申请化合 物的不同之处在于取代模式、部分和/或6-位芳环的选择，或者化合物应 用范围的不同。

众所周知，肝癌是第五大常见的男性肿瘤疾病，是第八大常见的 女性肿瘤疾病。在2007年，估算的新增肝癌患者将有80％在发展中国 家中产生，仅我国就占了总数的55％。而在发展中国家，59％的肝癌 可归咎于HBV，33％的肝癌可归咎于HCV。尤其近年来，由于亚太国 家乙肝病毒感染肆虐，肝癌发病率不断上升，对治疗肝癌药物有巨大 的市场需求。

发明内容

本发明的一个目的是公开下述结构通式I所示的哒嗪酮类化合物 在制备抗肿瘤药物中的用途。

其中，

R₁为H、卤素、-CN、-NO₂、-NH₂、-C(O)OR_a、-OC(O)R_a、-NHC(O)R_a、 -NHC(O)NHR_a、-C(O)NR_aR_b、-S(O)R_a、-SO₂R_a、-NHSO₂R_a、-SO₂NR_aR_b、 -C(S)NR_aR_b、-NHC(S)R_a、-O-SO₂R_a、-SO₂-OR_a、-C(O)R_a、-C(NH)NH₂或-N(R_a)R_bNR_aR_b，