[发明专利]一种含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾的胶囊制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾三种药物微 丸胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对 多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其 抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫 抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后经 胃肠道吸收，1-3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效 果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部 癌。此外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症 状、骨髓抑制和神经毒性反应等。本品为氟尿嘧啶衍生物，在体外无抗肿瘤作用，在体 内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶 的2倍。

吉美斯他(CDHP)和氧嗪酸钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们 与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效， 当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左 右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU 是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP) 和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解 的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑 制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU 的降解。实验证明，当CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有 效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。氧嗪酸钾的主要作用是抑制 小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织， 在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主 要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞 表面，只有极少部分时入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，OXO主要在小 肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT (M)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。

总之替加氟氧嗪吉美(含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾)的特点是高效低毒。目 前临床上主要使用其胶囊剂，口崩片、分散片等也有报道。尽管替加氟氧嗪吉美毒副作 用小，但是对于大多数病人仍出现多种不良反应如骨髓抑制如白细胞、血小板下降；神经毒 性反应如头痛、眩晕、共济失调、精神状态改变等；消化道不良反应如恶心、呕吐、腹泻以 及肝肾功能改变等。这些都给患者带来了一定的痛苦。替加氟为碱性药物，水溶性差，在酸 性溶液中表现出不稳定性。因此通过一定的制剂技术来提高主药的稳定性，降低其毒副作用 是有必要的。

微丸是一种直径在0.5～1.5mm范围内球形或类球形制剂。将药物制成微丸有很多的优势， 主要表现为：①外形美观，流动性好；②释药稳定：当微丸粒径一定时，具有较固定的表面 积，球体具有较好的抗压效果，在胃肠道蠕动挤压中不易破碎，释药面积较颗粒、片剂恒定， 从而具有较稳定的释药速率；③生物利用度较高：微丸在胃肠道中较一般的制剂有更长的滞 留时间，从而有较高的吸收百分率，生物利用度亦高；④局部刺激性小，微丸在体内的分布 面积大，有效的避免了局部浓度过大，降低了药物的刺激性

发明内容

发明人通过对替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾组合药物的深入研究发现，由于替加氟 为碱性药物，水溶性差，吉美斯他和氧嗪酸钾为酸性药物，其药物组合在一定程度上降低了 替加氟的稳定性。为克服现有制剂技术剂型存在的缺陷，发明人研制出一种将替加氟、吉美 斯他和氧嗪酸钾分别制成微丸的胶囊剂，解决了药物之间的消极作用，提高了药物的稳定性； 微丸作为一种制剂技术用于该处方还能增加了主药的分散度、延长药物在胃肠道的停留时间， 能够显著提高药物的溶出度和生物利用度；微丸胶囊制剂中的药物在胃肠道中恒速释放，避 免了药物血药浓度的峰谷现象，显著降低了药物的不良反应，提高了用药的安全性。