[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种降血脂药物的制备方法，尤其涉及一种他汀类药物瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法。 

背景技术

瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)是临床应用的降血脂药物，化学名：双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，化学结构式如下： 

是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三脂和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗，其作用能力比现有上市的他汀类药物更强，而且具有肝细胞选择性，市场前景较好。 

瑞舒伐他汀钙的合成方法国内外已有多种，其合成方法多为分别合成母核和侧链，对接后再经过一系列的反应得到目标产物，如EP0521471公开的其合成分为母核和侧链两部分，母核和侧链经Witting反应、还原、水解、成盐而得到瑞舒伐他汀钙。合成路线如下： 

由此路线合成瑞舒伐他汀钙，经Witting而得到的中间体的还原过程中，手性异构体的含量难以得到控制，影响后续反应，最终影响瑞舒伐他汀钙的光学纯度。因此如何得到高光学纯度并且稳定的侧链，是瑞舒伐他汀钙合成过程中的关键问题之一。 

US5278313、EP0319847、US5399722、US5481009、US5998633、US6140527、EP0104750、WO0307733都提供或涉及侧链中间体的合成，但大都存在合成路线长，多达7～9步，中间体多为粘稠状物，需多步高真空(0.1mmHg)蒸馏和硅胶柱纯化，用到剧毒物氰化钾或氰化钠，产品纯度差，不稳定，难以产业化生产等问题。 

JP5-32680和J.Org.Chem，1994，59(25)7849-7854，的侧链合成方法，存在合成困难路线长，各步中间体大都为粘稠状液体，分离纯化困难(须经多步硅胶柱纯化)，产品纯度差，不稳定，侧链和母核对接时收率低，产品纯度差等问题。 

WO2004052867所公开的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，并未提供侧链中间体的合成方法，侧链和母核对接时收率低，须经多步硅胶柱纯化。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体(4R，6S)-6-[乙酰氧甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯]新的合成方法，结构式如下： 

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种化学式为I的化合物的制备工艺，以此工艺能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，该中间体经反应后用以制备瑞舒伐他汀钙的侧链，本发明反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离，反应收率有较大提高。 

本发明瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体通过以下技术方案实现： 

(1)(S)-3-羟基-4-氯-丁腈II在锌存在下与溴乙酸叔丁酯缩合制备(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯III 

首先溴乙酸叔丁酯与锌粉反应制得有机锌试剂，有机锌试剂与II发生反应制得化合物III。 

此反应是在一定温度、一定溶剂中进行，所采用的溶剂为醚类或者芳香族溶剂或其混合物，例如：四氢呋喃、二甲氧基乙烷和甲苯中的一种或一种以上的混合物；本反应在50℃～110℃的温度下进行。 

本反应的投料比为：(S)-3-羟基-4-氯-丁腈∶锌粉∶溴乙酸叔丁酯＝1mol∶1～3mol∶0.6～1.5mol，优选为(S)-3-羟基-4-氯-丁腈∶锌粉∶溴乙酸叔丁酯＝1mol∶2.4～2.8mol∶0.9～1.1mol。 

反应结束后，向混合物中滴加2mol/L盐酸，调pH至5～6，室温搅拌2h后，加入乙酸乙酯和水提取，有机相水洗、干燥、减压浓缩得化合物III。 

(2)化合物III发生还原反应制备(R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯(化合物IV) 

步骤(2)反应中所采用的溶剂为醚类或者醇类或其混合物，优选四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或一种以上的混合物，更优选四氢呋喃、甲醇和乙醚中的一种或一种以上的混合物。