[发明专利]环六肽抗菌化合物

说明书

技术领域：

本发明涉及药物技术领域，具体地说，是从土壤放线菌发酵液中提取分离的一类新型环六肽抗菌化合物yanglingmycins。

背景技术：

从微生物次生代谢物中筛选生物活性物质是新药研究与开发的一个重要途径。截止目前为止，已经明确结构的微生物次级代谢产物超过50000多个，其中具有明确生物活性的化合物22000多个。自Wakesman从灰链霉菌的培养液中分离到链霉素以后，土壤放线菌就成为抗生素的最主要来源，其所产生的抗生素数量占所有微生物活性代谢物的47％。

Yanglingmycins是由分离自陕西杨凌土壤中的Streptomyces alboflavus No.313代谢产生的一类新型环六肽抗菌化合物，主要包括yanglingmycin A，B和C三个组分。其氨基酸组成包括缬氨酸和其它非常见氨基酸，如2-甲氨基丙酸、哌嗪-3-羧酸以及6-氯-3α-羟基-1，2，3，3α，8，8α-六氢吡咯[2，3-并]吲哚-2-羧酸等。目前已发现的与此结构类似的环六肽抗生素还有himastatin和chloptosin，但后二者均是两个环六肽形成的二聚体，同时在氨基酸组成上也存在差异。

Yanglingmycins对蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)，枯草杆菌(B.subtilis)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)以及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphtlococcus aureus)等多种革兰氏阳性细菌具有强烈的抑制作用。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类新型环六肽抗菌药物yanglingmycins。

采用高分辨质谱和核磁共振等波谱技术，确定了本发明所涉及化合物的化学结构，其结构式如下所示。

Yanglingmycin A由一分子缬氨酸、2-甲氨基丙酸、6-氯-3α-羟基-1，2，3，3α，8，8α-六氢吡咯[2，3-并]吲哚-2-羧酸和三分子哌嗪-3-羧酸共计四种氨基酸组成，各氨基酸的构型为L-型或D-型。

Yanglingmycin B由一分子缬氨酸、2-甲氨基丙酸、6-氯-3α-羟基-1，2，3，3α，8，8α-六氢吡咯[2，3-并]吲哚-2-羧酸、2，3，4，5-四氢哒嗪-3-羧酸和二分子哌嗪-3-羧酸共计四种氨基酸组成，各氨基酸的构型为L-型或D-型。

Yanglingmycin C由一分子缬氨酸、2-甲氨基丙酸、6-氯-3α-羟基-1，2，3，3α，8，8α-六氢吡咯[2，3-并]吲哚-2-羧酸、4-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢哒嗪-3-羧酸和二分子哌嗪-3-羧酸共计四种氨基酸组成，各氨基酸的构型为L-型或D-型。

本发明的优点是：Yanglingmycins对蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)，枯草杆菌(B.subtilis)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)等多种革兰氏阳性细菌具有强烈的抑制作用，尤其是对重要的抗性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcusaureus，MRSA)具有很好的抑制活性。

具体实施方式

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例一

Yanglingmycin A的分离及结构鉴定

Streptomyces alboflavus发酵液(50L)经200目筛网过滤后，用草酸调pH 3.5，静置、过滤，加NaOH调滤液至中性，用2kg HPD-400大孔吸附树脂静态吸附过夜。将吸附好的大孔吸附树脂装入层析柱中，先用去离子水洗脱5000mL，洗脱液弃去。再用水∶甲醇＝7∶3，6∶4，5∶5，4∶6(V/V)及纯甲醇五种洗脱液进行梯度洗脱，每种洗脱液洗脱5000mL，收集水∶甲醇＝4∶6(V/V)洗脱的馏分，减压浓缩至50mL。浓缩液经0.45μm滤膜过滤后用制备液相色谱纯化，得到yanglingmycin A 6.3g。

采用高分辨质谱和核磁共振波谱技术鉴定yanglingmycin A的化学结构，其主要物理常数如下：