[发明专利]疫苗

说明书

本申请是申请日为2001年09月12日、申请号为01815746.7、 发明名称为“疫苗”的发明申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及两种或两种以上肺炎链球菌(S.pneumoniae)蛋白的组合，其 制备方法及其作为疫苗在医学中的应用。该组合物尤其对预防婴儿和老年 人链球菌感染有效。

发明背景

肺炎链球菌是一种导致很高发病率和死亡率(特别是年幼者和老年人) 的革兰氏阳性菌，它引起肺炎、菌血症、脑(脊)膜炎等侵袭性疾病和急性中 耳炎等菌群定居(colonisation)相关性疾病。美国60岁以上人群肺炎球菌性 肺炎的发病率为每100,000人中估计有3～8人，其中20％导致菌血症和其 他症状，例如脑膜炎，即使用抗生素治疗，其死亡率也接近30％。

肺炎球菌被赋予血清型特异性的化学连接的多糖包裹。有90种公知的 肺炎双球菌血清型，荚膜是肺炎双球菌毒力的主要决定因素，因为荚膜不但 保护细菌内表面不受补体影响，其本身也具有弱免疫原性。多糖是T非依 赖型抗原，不能被加工或呈递在MHC分子上，从而不能与T细胞相互作 用，但它们能通过一种涉及B细胞表面受体交联的不同的机制刺激免疫系 统。

若干试验表明：侵袭性肺炎双球菌疾病的预防与荚膜特异性抗体密切 相关，且该保护作用具有血清特异性。

肺炎链球菌是婴儿和儿童侵袭性细菌疾病和中耳炎最常见的致病因 素。同样，老年人对肺炎球菌疫苗反应较弱[Roghmann等，(1987)，J.Gerontol. 42：265-270]，因此在这些人群中细菌性肺炎的发病率升高[Verghese和Berk， (1983)Medicine(Baltimore)62：271-285]。

23-价非偶联肺炎球菌疫苗的临床疗效变化幅度大，从0％～81％不等 (Fedson等，(1994)Arch Intern Med.154：2531-2535)。其疗效似乎与正被免疫 的危险人群相关，例如老年组、何杰金氏病组、脾切除术组、镰刀细胞疾 病组和无γ球蛋白血症组(Fine等，(1994)Arch Intern Med.154：2666-2677)， 此外还与疾病症状相关。23-价疫苗对肺炎球菌性肺炎(某些高危组，例如老 年组)和中耳炎不显示预防性。

为克服婴儿这种缺乏免疫原性所作的策略包括多糖与大分子免疫蛋白 的连接，该大分子免疫蛋白提供旁路T细胞辅助，并且对与之结合的多糖 抗原引起免疫记忆。

然而，还需要更好的肺炎球菌疫苗组合物，特别是能更有效地预防或 改善老年人和儿童肺炎球菌疾病(尤其是肺炎)的肺炎球菌疫苗组合物。

本发明提供这种更好的疫苗。

发明概述

本发明一方面是一种免疫原性组合物，该组合物至少包含两种选自多 组氨酸三联体家族(PhtX)、胆碱结合蛋白家族(CbpX)、CbpX截短物、LytX 家族、LytX截短物、CbpX截短物-LytX截短物嵌合蛋白、肺炎球菌溶血素 (Ply)、PspA、PsaA、Sp128、Sp101、Sp130、Sp125和Sp133的肺炎链球菌 蛋白。一个优选实施方案中，一种蛋白质选自多组氨酸三联体家族(PhtX)。 另一个优选实施方案中，一种蛋白质选自胆碱结合蛋白家族(CbpX)，或 CbpX截短物，或CbpX片段-LytX截短物嵌合蛋白。

本方明一个相关方面提供一种用于治疗或改善婴儿中耳炎或老年人肺 炎的疫苗。任选地，该疫苗可以另外包含一种佐剂，优选地，该佐剂为TH1 应答的诱导物。

本发明另一相关方面是本发明疫苗的制备方法，该方法通过选择和分 离两种不同的肺炎链球菌蛋白并将这两种蛋白与可药用载体混合。

本发明涉及：

1.一种含有至少两种肺炎链球菌蛋白的免疫原性组合物，其中一种肺 炎链球菌蛋白选自多组氨酸三联体家族(PhtX)，另一种肺炎链球菌蛋白选自 胆碱结合蛋白家族(CbpX)、CbpX截短物、LytX家族、LytX截短物、CbpX 截短物-LytX截短物嵌合蛋白、肺炎球菌溶血素(Ply)、PspA、PsaA、Sp128、 Sp101、Sp130、Sp125和Sp133。