[发明专利]O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐及其制备方法，该盐的与药物上可接受的载体的药物组合物。O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐是用于治疗各种抑郁症的O-去甲基-文拉法辛的可药用的盐。

背景技术

O-去甲基-文拉法辛是文拉法辛的主要代谢物，为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗各种抑郁症，其化学名称为4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚。美国专利No.4,535,186列举了其富马酸盐；美国专利No.2004044241公开了其琥珀酸盐；美国专利No.2003236309公开了其甲酸盐。

适宜的盐可以在不改变基本化学结构的基础上通过改变药物的理化性质进而影响其作为药物的适当性。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了O-去甲基-文拉法辛的新的盐，即O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐。O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的结构式如下：

其中：

O-去甲基-文拉法辛包括外消旋混合物及其立体异构纯形式。

谷氨酸包括D-谷氨酸、L-谷氨酸混合物及其立体异构纯形式。

O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐具有特别适于作为药物的适宜性质，包括不易吸水以方便制备、良好的溶解性、渗透性和生物利用度。

本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。

本发明还提供了制备O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的方法，可以通过使化学计量的谷氨酸与O-去甲基-文拉法辛游离碱接触来制备，所述接触在50-80℃，于乙醇、丙醇、水中进行。

进一步，本发明涉及O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐在制备抗抑郁药物中的用途，还涉及包含O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐作为活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。

具体实施方式

O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐可通过下面的实施例来制备，但不限定于下述方法。

实施例1

将O-去甲基-文拉法辛游离碱(8.146g，30.93mmol)溶于热的乙醇(160ml)中。将L-谷氨酸(4.778g，32.47mmol)加入到纯化水(100ml)中，加热至80℃，加入上述O-去甲基-文拉法辛游离碱的热乙醇溶液，搅拌至全部溶解，继续搅拌15分钟，冷至室温，滤除不溶物，减压除去溶剂，加入乙醇(80ml)，搅拌均匀，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，真空干燥得O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸盐：10.7g。

熔点：182.5～183.5℃(熔融同时分解)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.2～8.8(bs，2H)，7.00～6.97(d，2H)，6.67～6.64(d，2H)，3.27～3.24(t，1H)，3.05～2.99(dd，1H)，2.75～2.71(t，2H)，2.43～2.33(m，2H)，2.17(s，6H)，1.6～0.8(m，12H)

实施例2

将O-去甲基-文拉法辛游离碱(8.146g，30.93mmol)溶于热的丙酮(200ml)中。将L-谷氨酸(4.778g，32.47mmol)加入到纯化水(100ml)中，加热至50℃，加入上述O-去甲基-文拉法辛游离碱的热丙酮溶液，搅拌至全部溶解，继续搅拌15分钟，冷至室温，滤除不溶物，减压除去溶剂，加入乙醇(100ml)，搅拌均匀，过滤，真空干燥得O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸盐：9.4g。

实施例3

对按照实施例1制备出的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐进行溶解性、稳定性测定，同时对照O-去甲基-文拉法辛丁二酸盐(按照CN1501909制备)检测相关性质。

1、溶解度

按中国药典2005年版二部凡例试验。

称取研成细粉的供试品，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒时，即视为完全溶解。结果见下表1。

表1：溶解性检测结果

结论：本发明化合物O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸盐比O-去甲基-文拉法辛丁二酸盐的溶解性更好。

2、稳定性试验

加速试验