[发明专利]含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用。

背景技术

世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌；原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；结肠癌的发病与环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关。一般认为高脂肪饮食和纤维素不足是主要发病原因。随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势；神经胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，其起源于神经间质细胞，为颅内常见恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的35-60％。

目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。

粉防己碱，又称汉防己甲素(Tetrandrine)，是从中草药粉防己的根块中提取的双苄基异喹啉类生物碱，是粉防己的主要有效成分。早期研究表明粉防己碱具有消炎、镇痛、降压、抗纤维化等广泛的药理作用。临床用于治疗高血压、矽肺、肝纤维化等疾病，已取得了较好疗效。近年来的研究证实，粉防己碱不仅能直接抑制肿瘤生长，并且具有放疗增敏、逆转耐药、减轻放化疗毒副反应的作用，在抗肿瘤治疗中显示出良好的临床应用前景。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抑制肿瘤细胞增殖、细胞周期阻滞、诱导细胞分化及促进细胞凋亡的作用。其中SAHA已上市，此外MS-275、LBH589、Trichostatin(TSA)、FK228及西达苯胺等多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂进入临床研究。

随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此合理的联合用药，有单用药物不可比拟的优越性，联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。

发明内容

针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用，具体为含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用。

本发明含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物中，所述粉防己碱及粉防己碱类衍生物可以为粉防己碱、其衍生物及其结构类似物。

本发明药物组合物中的粉防己碱及粉防己碱类衍生物优选为：粉防己碱，其相应的结构式如式Ⅰ所示。

本发明药物组合物中，所述组分包括但不限于粉防己碱药物本身，还可以是其可药用的盐、水合物或衍生物等。

本发明中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以为任何结构类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物，如羟肟酸类、环肽类、苯甲酰胺类、脂肪酸类等，具体可以为但不限于如，suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)、Trichostatin(TSA)、LBH589、MS-275、depsipeptide (FK228)、apicidin、西达苯胺、丁酸钠、苯基丁酸钠。

本发明药物组合物中组蛋白去乙酰化酶抑制剂优选为SAHA、Trichostatin(TSA)、LBH589和MS-275。

其中SAHA为JMC，38，8，1995，1411-1413和JMC，48，15，2005，5047-5051中所记载的式Ⅱ的化合物：

其中LBH-589由Novartis公司研发，商品名为panobinstat，正处于Ⅱ期临床，其结构式为式Ⅲ所示：