[发明专利]一种盐酸巴尼地平中间体的新的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体，特别是盐酸巴尼地平中间体(S)-N-苄基-3-乙酰 乙氧基吡咯烷酯的制备方法。

背景技术

(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯为合成盐酸巴尼地平的重要中间体。在文 献J.Med.Chem.，1986，29(12)，2504-2511中公开了以下采用双乙烯酮的合成路 线。该合成路线中采用的双乙烯酮沸点低，易燃易爆，危险性较大，不适合工 业生产。

发明内容

针对以上背景技术的不足，本发明提供一种安全方便的方法合成盐酸巴尼地 平中间体(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯。

本发明是通过采用如下合成路线合成的：

在本发明反应中，当R为甲基时，通式(1)为乙酰乙酸甲酯；当R为乙基时， 通式(1)为乙酰乙酸乙酯。在此反应中，优选为乙酰乙酸甲酯。

在反应时，将(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷和乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯投入 反应瓶中，经反应生成盐酸巴尼地平的中间体(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡咯烷 酯。

在本发明反应中，可以加入少量的对甲苯磺酸或苯磺酸作为催化剂。

在本发明反应中，反应温度为加热时溶液的回流温度，反应时间为1～24小 时，(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷和乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯的反应摩尔比为 1∶1～1∶5。

具体实施方式：

以下非限定的实施例详细的说明了本发明

实施例1

在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯1mol，(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷 1mol，加入催化剂对甲苯磺酸0.1mol，加热回流12小时，停止反应，减压蒸馏 除去溶剂，加入适量水利乙酸乙酯萃取，分离，干燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧 基吡咯烷酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定为262.1(M+H⁺)(理论分 子量为261.14)，b.p.为130～135℃/0.1mmHg(文献为130～135℃/0.1mmHg)。

实施例2

在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯1mol，(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷 5mol，加入催化剂苯磺酸0.1mol，加热回流24小时，停止反应，减压蒸馏除去 溶剂，加入适量水和乙酸乙酯萃取，分离，干燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡 咯烷酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定262.1(M+H⁺)(理论分子量为 261.14)，b.p.为130～135℃/0.1mmHg(文献为130～135℃/0.1mmHg)。

实施例3

在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸乙酯3mol，(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷 1mol，加入催化剂对甲苯磺酸0.1mol，加热回流6小时，停止反应，减压蒸馏 除去溶剂，加入适量水和乙酸乙酯萃取，分离，干燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧 基吡咯烷酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定262.1(M+H⁺)(理论分子 量为261.14)，b.p.为130～135℃/0.1mmHg(文献为130～135℃/0.1mmHg)。

实施例4

在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯2mol，(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷 1mol，加入催化剂对甲苯磺酸0.1mol，加热回流1小时，停止反应，减压蒸馏 除去溶剂，加入适量水和乙酸乙酯萃取，分离，干燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧 基吡咯烷酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定262.1(M+H⁺)(理论分子 量为261.14)，b.p.为130～135℃/0.1mmHg(文献为130～135℃/0.1mmHg)。

实施例5

在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸乙酯1mol，(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷 1mol，加入催化剂苯磺酸0.1mol，加热回流16小时，停止反应，减压蒸馏除去 溶剂，加入适量水和乙酸乙酯萃取，分离，干燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡 咯烷酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定为262.1(M+H⁺)(理论分子量 为261.14)，b.p.为130～135℃/0.1mmHg(文献为130～135℃/0.1mmHg)。