[发明专利]I型激肽释放酶在制备防治脑损伤后远隔部位继发性损害的药物中的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及I型激肽释放酶(Human Kallikrein—1)的新医药用途，主要是在制备防治远隔部位脑损伤药物中的新用途。

背景技术

局灶性脑损害是导致人类致残的主要原因，其中脑卒中、颅脑外伤和颅内肿瘤是导致局灶性脑损害的主要疾病。在我国，仅脑卒中的年发病率就高达200/10万，患病人数达800万人。新近发现，这些疾病除了引起局灶的神经元损害外，还可导致远离病灶部位的继发性损伤，其中以大脑皮层损害后同侧丘脑腹后核(ventroposterior nucleus，VPN)发生的继发性损伤最为常见。这种远隔损害在一定程度上影响神经功能恢复。

由于远隔损伤继发于脑卒中等脑损伤疾病，因此发生较原发损害晚，且进展缓慢，这使得防治远隔部位继发性损伤的可行性高于防治梗死灶原发缺血性损伤，因此减轻远隔损伤在脑卒中等脑损伤后期的神经功能恢复中起重要作用。

目前，国内外对卒中等原因引起的脑损伤主要治疗措施是针对病灶局部进行干预，以抢救病灶边缘区尚未死亡的神经细胞，对局灶性脑损害引起的远隔部位脑损伤则甚少关注。目前还缺乏防治远隔部位脑损伤的有效手段。

I型激肽释放酶属于丝氨酸蛋白酶，它是从人尿中提取的糖蛋白，分子量约为54000道尔顿，能催化激肽原生成激肽、扩张血管增加流量、改善血液循环的作用，还有增加红细胞的变形性和抑制血小板聚集、延长在钙化时间，改善血液粘稠的作用。

目前，国外激肽释放酶治疗缺血性卒中的实验研究主要集中在基因水平。有研究表明激肽释放酶基因治疗可提高局部缺血脑组织内胶质细胞的存活率，并能促进胶质细胞由缺血半暗带向缺血核心区迁移，同时明显抑制脑缺血诱导的神经细胞凋亡。新近研究证实，组织型激肽释放酶对超过缺血-再灌注时间窗的脑梗死大鼠仍有明确的神经保护作用。公开号为CN1931362A、CN1403156A和CN1706493A的发明专利公开了其在治疗和预防脑梗塞药物中的应用、在制备急性冠脉疾病药物中的应用及在制备治疗糖尿病合并脑梗死药物中的应用。

目前有关激肽释放酶的神经保护研究大多集中在脑梗死灶或损伤灶局部，没有观察对远隔部位损害的作用。

发明内容

本发明的目的是提供I型激肽释放酶用于制备治疗和/或预防脑损伤后远隔部位继发性损害的药物的新用途，同时提供一种用于治疗和/或预防脑损伤后远隔部位继发性损害的药物组合物。

本发明人对I型激肽释放酶的药理作用进行了深入研究，结果表明I型激肽释放酶对远隔部位脑损伤具有显著的预防和治疗效果。

本发明的技术方案如下：

I型激肽释放酶在制备防治脑损伤后远隔部位继发性损害的药物中的新用途。

所述的脑损伤包括由于外力作用或疾病作用所致的脑损伤，其中所述疾病包括脑卒中、颅脑外伤、颅内肿瘤等。

所述防治脑损伤后远隔部位继发性损害的药物，包括含有有效活性成分的I型激肽释放酶的药物组合物。I型激肽释放酶可以单独作为药物使用，但通常情况下，I型激肽释放酶是和药学上可接受的辅料组成的药物组合物使用。

本发明所述药物组合物可以通过口服、舌下、经皮、肌肉、皮下、皮肤粘膜、静脉等途径给药。该药物组合物可以以口服剂、注射剂、局部给药制剂形式存在；其中注射剂包括注射液和冻干粉针剂，局部给药制剂包括贴剂、喷雾剂。

本发明所述的辅料可选自甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、甘氨酸、聚乙二醇、氯化钠、葡萄糖中任意一种或几种组合。

本发明所述的药物组合物中，I型激肽释放酶与药用辅料重量比例为1：1～1：12000；优选比例为1：1～1：6000；较为优选比例为1：1～1：4000；最优选比例为1：1～1：2000。

本发明所述的药物组合物，其辅料可选自甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、甘氨酸、聚乙二醇中一种或任意几种，该药物可以冻干粉针剂形式存在，在使用时溶解于灭菌注射用水或其它注射用灭菌介质中。

本发明所述的药物组合物，其辅料也可选自甘露醇、聚乙二醇、氯化钠、葡萄糖中一种或任意几种，该药物可以注射液形式存在。

应用I型激肽释放酶组合物治疗远隔部位脑损伤根据病情的严重程度、治疗时间而定，一般静脉注射给药每次0.1-0.2PNA单位，每天给药1—2次，连续给药7天以上。

PNA的定义为：在37℃，pH8.0的条件下，1分钟水解底物Val—Leu—Arg—PNA释放1μmol游离PNA，即为1PNA单位。