[发明专利]用作七次穿膜蛋白抑制剂的基于SAG结构的化合物

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种基于SAG结构的化合物，尤其涉及一种用作七次穿膜蛋白 抑制剂的基于SAG结构的化合物。

【背景技术】

七次穿膜蛋白Smoothened(Smo)是Hedgehog信号通路中的一个重要组分。 Hedgehog(Hh)信号通路参与正常的动物发育以及恶性肿瘤的发生。Hh信号 通路对后生动物的胚胎和成体组织的动态平衡必不可少。Hh配体通过三个主要 组分起作用：十二次穿膜蛋白受体Patched1(Ptch1)，七次穿膜蛋白共受体Smo 和Gli家族的转录因子。Hh信号通路在正常的胚胎发生中调节细胞增殖和分化。 最近的研究表明，Hh信号在胚后组织修复和肝细胞调节方面也起着重要作用， 由于其在调节细胞命运和增殖方面的关键作用，过度激活的Hh通路可能参与 了一些恶性肿瘤和癌症的发生。基底细胞癌(Basal cell carcinoma，BCC)是西 方国家最为普遍的癌症之一，Ptch1和Smo的突变参与了其发生；在脑的发育 中，Hh是小脑颗粒神经元祖细胞(cerebellar granule neuron progenitors)的有丝 分裂原，并在出生后的发育中被下调。相比之下，大于30％的人成神经管细胞 瘤显现出Gli1的高表达。在人成神经管细胞瘤中也发现Ptch1和Smo的突变。

除了在胚胎发生中的作用，Hh信号通路也参与诸如血管发生和胰腺的器官 发生。在斑马鱼和小鼠中的研究表明，Hh的缺陷会导致血管结构的丧失。而 Shh缺陷小鼠会出现肺部脉管系统形成异常和支气管减少的表型。缺少Hh信 号的斑马鱼胚胎表现出初级节间血管出芽缺陷。Shh似乎可以通过调节血管生 成素1，-2和VEGF的mRNA的水平来促进血管成熟。Hh信号通路也在肿瘤 相关血管发生中起重要作用。环巴胺(cyclopamine)是一种从植物中提取的甾 体类生物碱，对Hh信号通路有抑制作用，当用其癌症治疗时，肿瘤发生中的 血管结构会显著降低。

由于异常活化的Hh与人类疾病相关，而突变的Ptch1和Smo蛋白几乎都 导致Hh的异常活化，所以人们已经花费了很多精力去寻找确定作用于Smo或 其下游的治疗型抑制剂。环巴胺就是这样一个化合物，它通过与Smo直接相互 作用从而特异性地阻断Hh信号通路。Smo和Patched中的致癌突变似乎可以被 环巴胺逆转。小规模的临床研究发现，局部施用环巴胺可以有效减小BCC病灶 的大小。环巴胺在鼠类肿瘤的同种异体移植模型中也可以导致髓质母细胞瘤的 衰退和凋亡。用多个Gli1结合位点控制的荧光素报告基因和基于细胞的筛选平 台，数个其它的合成的具有Smo结合亲和力的Hh抑制剂已经被确定。其中的 一些Hh抑制剂可以抑制BCC和髓质母细胞瘤。

大量的数据显示，Hh在正常生物过程和癌症中具有活性，那么开发一个高 效的筛选平台去发现和确定强力并且特异的抑制剂显得非常有意义。为此，采 用斑马鱼胚胎，筛选出了一个合成的基于SAG结构的化学库。SAG是Hh通路 的激活剂，它与Smo蛋白有亲和力，但是却以一种与环巴胺作用相反的方式。 由于SAG在更高浓度也抑制Hh通路，如果修饰其结构，可能会产生别的能够 靶标Smo的抑制剂的化合物库。

【发明内容】

本发明的发明目的是提供一种用作七次穿膜蛋白抑制剂的基于SAG结构 的化合物。

为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：

通式I的化合物：

上述化合物是选自：

N-(4-(R基氨基)环己基)-N-(3-(4-吡啶基)苄基)-3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，所 述R基为-CH₂CH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂Ph、 或或