[发明专利]用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和4型磷酸二酯酶抑制剂的组合

说明书

本申请是同名发明名称的中国专利申请第200580002345.X号的 分案申请，原案国际申请号为PCT/EP2005/000651，国际申请日为2005 年1月24日。

本发明涉及吸入/口服PDE4抑制剂联合吸入的抗胆碱能支气管扩 张药(毒蕈碱受体拮抗剂)的组合，优选罗氟司特(Roflumilast)或 AWD-12-281和R，R-格隆溴铵的组合，用于呼吸道疾病的症状治疗或预 防性治疗，尤其是伴随阻塞或炎症的那些疾病，如慢性阻塞性肺病 (COPD)或哮喘。进一步包括以局部应用(吸入)的制剂呈现该组合 和在吸入装置例如中的应用。

支气管哮喘，在工业化国家中影响多达10％的个体，其特征在于 支气管收缩，慢性气道炎症，气道反应过度，和粘膜水肿。气道改造 和改变的非胆碱能、非肾上腺素能神经传递可以引起不可逆的气道阻 塞和肺功能的减退。在过去20年中支气管哮喘作为全世界的主要公众 健康问题出现。尽管数据表明目前的哮喘治疗导致死亡率有限的降低， 但其持续作为重要的健康护理问题(Mannino等，Surveill Summ 2002； 51：1-13)。其仍然是全世界可预防的住院治疗的主导原因之一并导致 了数百万失去的工作日。随着哮喘发病率的提高，与该疾病相关的成 本也显著提高。

慢性阻塞性肺病(COPD)也是非常常见的。该疾病的特征在于伴 随炎症反应的渐进性气流受限。从全世界的数据调查来看，清楚的是 烟草不是COPD的唯一原因。全世界上升中的年龄也是特定的风险因 素。COPD的发病率存在变化，在3％至10％之间，具有稳定上升的趋势。 尽管COPD是疾病和死亡的主导原因，慢慢才认识到其是公众健康问 题，尽管COPD上升的死亡率和大部分心血管疾病死亡率的下降(Hurd， Chest 2000；117(增补2)：1S-4S)。此外，COPD给个体和社会增添 了显著的经济负担。

目前存在气道炎症是哮喘患者的主要基础问题的强有力证据。哮 喘的病理生理学涉及分子和细胞相互作用的复杂网络，尽管每个单个 因素的影响在患者与患者之间很可能是不同的，取决于环境和刺激。 哮喘表型发展中的主要参与者包括引发刺激物如过敏原本身，细胞如 T细胞，上皮细胞和肥大细胞，这些细胞产生包括IL-5，GM-CSF，IL-3， IL-4和IL-13的多种细胞因子和趋化因子如嗜酸细胞活化趋化因子， 粘附分子等。了解哮喘的炎症和免疫机理方面的最近进展已经表明许 多潜在的治疗手段可以防止或逆转哮喘中基础性的反常。

目前，药物治疗是治疗哮喘的主要支持。可利用短效和长效的吸 入β2-肾上腺素能受体激动剂。目前短效β2-肾上腺素能受体激动剂 基于按需使用来用于症状的快速缓解。近些年来，长效的吸入β2-肾 上腺素能受体激动剂在哮喘控制中具有日益提高的作用，尤其是中等 至严重程度的哮喘患者。抗毒蕈碱药物在缓解哮喘发作中的有效性比 β2-肾上腺素能受体激动剂低(Rodrigo和Rodrigo，Chest 2002； 121：1977-87)。然而，随着新抗胆碱能药噻托铵(tiotropium)的引 入，在呼吸道疾病中将极大地增加使用抗胆碱能药。吸入的糖皮质激 素已经成为慢性哮喘治疗的主要支持。它们是可获得的临床上最有效 治疗但可产生严重的继发效应，此外，在皮质类固醇耐药哮喘中是无 效的。

总的来说，关于COPD的发病机理比哮喘知道得少得多。最近的研 究已经极大地扩展了对COPD潜在的发病机理的了解。因此，同意COPD 也是炎性疾病。从目前的发病机理观点看，嗜中性粒细胞，CD8+淋巴 细胞和巨噬细胞及其介质可能在COPD的发病机理中起着决定性的作 用。