[发明专利]肝纤维化抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种肝纤维化抑制剂。

背景技术

肝纤维化是指在病毒性肝炎、酒精性肝障碍、自身免疫性肝障碍以及 代谢性肝障碍等引起的坏死的肝细胞的修复过程中，在由胶原和复合糖构 成的被称为细胞外基质的纤维组织产生促进、炎症进行的同时，这些纤维 组织缓慢蓄积的状态。

在炎症的初期，增生的细胞外基质最终被吸收而不发生蓄积，从而治 愈，但在炎症状态持续的慢性肝炎中，基质的产生超过了分解/吸収，纤维 组织持续蓄积。其结果，被蓄积的纤维组织压迫的肝实质细胞发生障碍， 进而反复发生纤维组织产生被促进这样的恶性循环，最终纤维组织导致肝 脏发生硬化成为肝硬化。

在发展成肝硬化的情况下，修复肝硬化是极其困难的，其中很多发展 为肝癌。特别是，在由于给予被污染的血液制剂而发生感染这样的成为社 会问题的丙型肝炎中，慢性肝炎经由肝硬化会以很高的比例发展为肝癌。 因此，抑制炎症和纤维化的治疗非常重要，但现状却是副作用少而效果好 的治疗药非常少。

近年来，认为肝星状细胞和TGF-β在肝纤维化进展中担任重要作用。 肝星状细胞被巨噬细胞等炎症细胞释放的细胞因子活化后，即活跃地产生 以I型胶原为代表的细胞外基质。另一方面，TGF-β是作为促进正常成纤维 细胞的转化和增殖的细胞因子而被发现的，具有促进活化的星状细胞增殖、 促进细胞外基质产生和抑制肝实质细胞增殖的作用。因此，为了控制肝纤 维化，抑制TGF-β的作用或抑制TGF-β过量产生的治疗药正在努力开发中。

从这样的观点出发，例如专利文献1中对整合素抑制剂、专利文献2 对ALK5抑制剂、专利文献3对抗TGF-β受体多肽等作为具有抗TGF-β作 用或TGF-β产生抑制作用的肝纤维化的抑制剂进行了研究。另外，例如， 专利文献4中记载了具有NO产生抑制作用的、特定结构的iNOS活性抑制 剂已被确认具有TGF-β的产生抑制和肝纤维化抑制作用。

另一方面，下述通式(1)表示的对苯二酚衍生物是具有很强的抗氧化 作用和NO产生抑制作用的物质，本发明的发明人已公开了用本发明化合 物作为有效成分的抗氧化剂(专利文献5)、慢性类风湿性关节炎或非特异 性肠炎等难治的炎症性疾病的治疗药(专利文献6)、致癌阻断剂(专利文 献7)、动脉硬化治疗剂(专利文献8)的相关发明。

另外，在本发明的发明人的专利文献9中公开了用本发明化合物作为 有效成分的肝脏疾病治疗用组合物，并且通过药理试验例具体地公开了其 对小鼠的α-异硫氰酸萘酯(ANIT)诱导的急性肝障碍有效，以及通过安 全性试验例公开了其安全性也很高。

专利文献1：日本特表2002-530431号公报

专利文献2：日本特开2005-343889号公报

专利文献3：日本特开2007-186519号公报

专利文献4：日本特开2005-41837号公报

专利文献5：日本特开平5-301836号公报

专利文献6：日本特开2004-352661号公报

专利文献7：日本特开平6-100441号公报

专利文献8：日本特开2002-241366号公报

专利文献9：日本特开平8-67627号公报

但是，专利文献1～4记载的化合物作为肝纤维化抑制剂均处于研究阶 段，还无法预见其是能够有效抑制肝纤维化和肝硬化的进行的药剂。即使 对于通式(1)的化合物，在专利文献5～9的任一个中也没有记载其抑制 肝纤维化的作用。

发明内容

在此，本发明的发明人发现了作为抗vero毒素II-抗体反应性物质而新 被发现的属于生体内蛋白质的Naofen(GenBank登记号：EF613262)的抗 体滴度在大鼠的利用四氯化碳(CCl₄)诱导的肝硬化、肝纤维化模型中上 升。另外，从其上升先于TGF-β1和胶原的产生而发生的现象可见，Naofen 比TGF-β1的产生更早地与肝硬化、肝纤维化相关。

因此，发现在模型中具有抑制肝内Naofen的抗体滴度上升的活性的物 质应当可作为具有肝纤维化抑制作用的物质，从而推进了研究的深入。另 外，从上述通式(1)的对苯二酚衍生物具有抑制肝障碍的作用预测，具有 抑制Naofen的活性，从而进一步推进了研究。