[发明专利]产酪酸有益菌在制备防治重症疾病肠道屏障损伤及损伤后并发症制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种或一种以上产酪酸有益菌在制备预防和治疗重症疾病中肠道屏障损伤及损伤后并发症制剂中的应用，具体是指产酪酸有益菌通过在肠道产生酪酸，将酪酸引入肠道，而提供肠粘膜能量、促进肠粘膜细胞增殖和抑制肠粘膜细胞凋亡，改善肠粘膜通透性，预防和治疗肠粘膜屏障损伤而发挥对肠屏障的防治作用，属于生物药领域。

背景技术

大量研究表明重症疾病患者，包括严重创伤、休克、烧伤、手术、重症感染、危重患者、入住重症监护室患者、应激打击患者、急性胰腺炎、重症急性胰腺炎、肝硬化、肝炎、肠癌、肠癌术后、肿瘤患者、肿瘤放化疗、重症胆管炎、饥饿、长期全胃肠道外营养、多系统器官功能衰竭、急性呼吸道窘迫综合征、肾衰、心衰、肝衰、颅脑外伤、呼吸衰竭、循环衰竭、糖尿病等，在应激状态下最先且最易受累的部位是肠粘膜，肠表现为粘膜糜烂、出血、细胞凋亡坏死和细胞增殖受到抑制，肠粘膜通透性增加，肠屏障功能遭到破坏。肠道中的致病微生物和毒素透过损伤的肠屏障进一步导致各种并发症，比如内源性感染、炎症反应综合征、脓毒症、多器官功能不全综合征、内毒血症、细菌移位、全身感染、多系统器官功能衰竭，从而影响患者的康复。

Venkatraman等研究表明丁酸(酪酸)能够逆转肠粘膜通透性的增加[Scand.J.Gastroenterol.2000，35：1053-1059]。目前，谷氨酰胺已经作为重症疾病患者预防和治疗肠粘膜屏障损伤及预防并发症的主要物质，但Chapman等1994年发现，在大肠的不同区段中，其细胞都优先利用丁酸作为能量来源，其次为谷氨酰胺，再次为葡萄糖[Gut，1994，35-76]，因此对于重症疾病患者应用丁酸预防和治疗肠粘膜屏障损伤及并发症的疗效要好于谷氨酰胺。Clausen等利用小鼠结肠细胞，在体外测定¹⁴C标记的短链脂肪酸，发现肠粘膜优先吸收利用丁酸[Gastroenterology，1994，106(2)：423-432]。丁酸已经被证实是结肠能量的首选来源，提供肠粘膜70％的能量，促进肠粘膜细胞增殖生长，改善肠粘膜通透性，修复受损的肠粘膜，因此，对于重症疾病患者给肠道补充丁酸，能够有效预防和治疗肠粘膜屏障损伤，并进一步预防内源性感染、炎症反应综合征、脓毒症、多器官功能不全综合征、内毒血症、细菌移位、全身感染、多系统器官功能衰竭等并发症。但如果丁酸以其自由盐的形式给予会产生难闻的气味，同时口服给予会在胃和小肠被吸收，不能有效达到大肠发挥作用。制成缓释或肠溶制剂，制剂又相对较贵，且随着肠道蠕动会很快被排出体外，剂量也不好控制。制成灌肠剂，应用不方便，又不能有效达到近端肠道。因此，以上各种问题制约了丁酸制剂在重症疾病患者中的应用。

因此，是否能找到一种载体把丁酸带到肠道并持续释放，且剂量容易控制，价钱便宜，是临床药理专家、临床医生共同关心的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种由产酪酸的有益菌制成的制剂，能在重症患者的肠道内分泌大量丁酸，预防和治疗肠粘膜损伤及肠粘膜损伤后并发症，克服了直接应用丁酸上述存在的各种问题。根据背景技术所述重症疾病患者由于肠粘膜屏障损伤，肠腔中的致病微生物及内毒素和肠毒素可穿越肠粘膜，导致内源性感染、炎症反应综合征、脓毒症、多器官功能不全综合征、内毒血症、细菌移位、全身感染、多系统器官功能衰竭等并发症，而丁酸能够提供肠粘膜能量和抑制肠粘膜细胞凋亡，改善肠粘膜通透性，保护肠粘膜和修复受损的肠粘膜。其中重症疾病指严重创伤、休克、烧伤、手术、重症感染、危重患者、入住重症监护室患者、应激打击患者、急性胰腺炎、重症急性胰腺炎、肝硬化、肝炎、肠癌、肠癌术后、肿瘤和肿瘤放化疗、重症胆管炎、饥饿、长期全胃肠道外营养、多系统器官功能衰竭、急性呼吸道窘迫综合征、肾衰、心衰、肝衰、颅脑外伤、呼吸衰竭、循环衰竭、糖尿病等。根据《伯杰细菌鉴定手册》(第八版)或相关细菌鉴定资料梭菌属和真杆菌属的主要特征之一就是在代谢过程中能产生大量的丁酸，因此，本发明的主要技术方案就是通过分离鉴定获得没有毒性的梭菌和真杆菌制成制剂，通过口服或灌胃等方式补充到重症患者肠道代谢产生丁酸，提供肠粘膜能量，促进肠粘膜细胞增殖，改善肠粘膜通透性，修复受损的肠粘膜，预防和治疗肠粘膜损伤及肠粘膜损伤后并发症。由于本发明首次提出通过产酪酸的有益菌在上述中的应用，因此本发明并不局限于梭菌和真杆菌，所有产酪酸的有益菌在重症疾病中预防和治疗肠粘膜损伤及肠粘膜损伤后并发症中的应用均在本发明的保护范围之内，包括在动物中的应用。本发明所述真杆菌和梭菌的技术方案只是对本发明的实施说明，并不是对本发明的限制。