[发明专利]一种头孢替坦酸粗品的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢菌素中间体的制备纯化方法，更具体的说，涉及头孢替坦酸粗品的纯化方法。

背景技术

在人类与感染性疾病的斗争中，抗生素类药物起到了极其重要的作用。据统计，我国抗生素类药物占整个药品销售14％的市场份额，在所有药物类型中名列首位。中国头孢类抗生素兴起于20世纪80年代初，20世纪90年代中期发展迅猛，到了21世纪仍然保持着旺盛的发展趋势。

头孢替坦(Cefotetan)是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素。在制备的过程中需经历一个异构体转化的反应，反应式如下：

该异构体转化反应条件是：在-5～0℃下，用CO₂调节体系pH值使之保持在7.5～8.5之间，HPLC检测异构体含量低于1％时，停止反应。一般来说，达到异构体含量要求所需的时间在72h以上。由于该方法耗费时间长，又没有行之有效的异构体去除方法，极大的制约了头孢替坦原料的工业化生产。

为此，利用头孢替坦酸与其异构体之间的物理、化学性质的差异，本发明人进行了一系列研究，发现利用乙醇、环己烷和甲醇依次悬浮洗涤头孢替坦酸粗品，可以得到异构体含量低于1％的头孢替坦酸。本发明的方法对异构体的含量没有明确要求，即使异构体含量高于8％，通过三步洗涤，也能得到异构体含量低于1％的产品。再者，洗涤后的母液经浓缩，可以回收再次投入异构体转化的反应中，物料循环利用不会影响反应的总收率，却能大幅缩短异构体转化反应的时间；另外，纯化操作是在室温下进行的，无需降温，操作条件简便，易于规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢替坦酸粗品的纯化方法。

本发明所提供的方法包括：第一步，在10～25℃下，向头孢替坦酸粗品中加入适量乙醇(乙醇量视异构体含量的多少而定)，搅拌洗涤0.5～1h后，真空抽滤或高速离心甩滤；第二步，在10～25℃下，向第一步骤的滤饼中加入适量环己烷(环己烷量与乙醇量相当)，搅拌洗涤0.5～1h后，真空抽滤或高速离心甩滤；第三步，在10～25℃下，向第二步骤的滤饼中加入适量甲醇(甲醇量略高于乙醇量)，搅拌洗涤0.5～1h后，真空抽滤或高速离心甩滤，即可得异构体含量低于1％的头孢替坦酸。

在本发明提供的纯化方法中，操作温度为室温(10～25℃)，一般无须降温或加热。

在本发明提供的纯化方法中，所用的试剂依次为乙醇、环己烷和甲醇。

在本发明提供的纯化方法中，第一、第二和第三步骤中的搅拌洗涤时间为0.5～1h。目的是确保块状物被完全打碎，避免杂质包夹现象。

在本发明提供的纯化方法中，第一、第二和第三步骤中的过滤方式为真空抽滤或高速离心甩滤，以解决普通过滤耗费时间过长的问题。

本发明对异构体的含量没有明确要求，即使异构体含量高于8％，通过三步洗涤，也能得到符合纯度要求的产品，因此可以极大的缩短异构体的转化反应时间。并且洗涤后的母液经浓缩，可以回收投入异构体转化的反应中，物料循环利用不会影响反应的总收率。

附图说明

图1为实施例1头孢替坦酸粗品的HPLC谱图。

图2为根据实施例1所得的头孢替坦酸的HPLC谱图

图3为实施例2头孢替坦酸粗品的HPLC谱图。

图4为根据实施例2所得的头孢替坦酸的HPLC谱图。

图5为实施例3头孢替坦酸粗品的HPLC谱图。

图6为根据实施例3所得的头孢替坦酸的HPLC谱图。

具体实施方式

下面提供的实施例是对本发明做更具体的说明，对这些实施例具体操作的描述仅为示例之用，并不用于本发明所要求保护的范围。

实施例1

取供洗涤纯化的头孢替坦酸粗品20g(HPLC检测异构体的含量为8.95％，见图1)，将其加至250ml的反应瓶中，再加入80ml乙醇，于15℃下搅拌悬浮洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为8.41％。向第一步骤的滤饼中加入80ml环己烷，同样温度下搅拌洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为3.26％。然后向第二步骤的滤饼中加入120ml甲醇，同样温度下搅拌洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为0.62％，见图2。总收率约48％。

实施例2