[发明专利]用于治疗或预防退行性和炎症性疾病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物和方法，所述的药物组合物和方法用于治疗或 预防在炎症性疾病中出现的发炎和细胞损伤，所述炎症性疾病例如胃炎、胃溃 疡、胰腺炎、大肠炎、关节炎、糖尿病、动脉硬化、肾炎、肝炎、阿尔茨海默 病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Lou Gehrig’s disease)。

背景技术

炎症是一种血细胞膜和细胞抵抗由受损细胞和进入体内的外来物质引起的 损伤因子而产生的反应。已知干预炎症反应的物质有：1)花生四烯酸的代谢物， 即，前列腺素、白三烯和脂氧素(lipoxins)；2)血小板活化因子；3)细胞因子， 例如肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-1(IL-1)等，以及趋化因子，例如单核细胞趋 化蛋白(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-1a(MCP-1a)等；4)一氧化氮(NO)； 5)活性氧；6)血管舒张因子(vasodilating factors)，例如组胺、5-羟色胺等。 炎症反应的主要目的是消除外来物质和受损细胞(或细胞组织)，但是炎症反应 也可能导致像风湿性关节炎和动脉硬化这样的慢性病。

如果炎症损伤的程度是轻微、有限和暂时的，炎症反应的终止显示，损伤 因子被消除，组织恢复正常状态。炎症反应发生在有大的损伤的位置，或伴随 有主要组织损伤的再生能力较弱的位置，其有可能导致功能障碍。在风湿性关 节炎、动脉硬化、肺结核、慢性肺部疾病等疾病中，长时间发生的慢性炎症反 应可能是造成致死组织损伤的原因(Pathological Basis of Disease(疾病病理基 础)，pp 47-86，第7版)。

另外，有很多文献公开了炎症在退行性脑疾病(degenerative brain disease) 的病例生理学方面起到关键性作用。在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊 髓侧索硬化症中，存在于脑中的小胶质细胞在神经元损伤发生的位点被激活(Liu B和Hong JS.J Pharmacol Exp Ther.2003；304(1)：1-7；Orr CF等，Prog Neurobiol. 2002；68(5)：325-40；和Henkel JS等，Ann Neurol.2004；55(2)：221-35)。有活性的小 胶质细胞产生前列腺素、细胞因子、趋化因子、活性氧和NO等，这些物质开 始在脑部引起炎症反应(Minghetti L.Curr Opin Neurol.2005；18(3)：315-21；Gao HM，Trends Pharmacol Sci.2003；24(8)：395-401；Weydt P和Moller T.Neuroreport. 2005；16(6)：527-31；J.J.M.Hoozemans Int.J.Devl Neuroscience.2006； 24：157-165)。因此，据报道，通过给予药物抑制炎症的方法抑制了阿尔茨海默 病动物模型中β-淀粉样蛋白和鼠疫的产生(Townsend KP和Pratico D.FASEB J. 2005；18：315-21)，保护了帕金森病动物模型中的多巴胺神经细胞(Ferger B等， Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1999；360(3)：256-61；Teismann P，Ferger B. Synapse.2001；39(2)：167-74)，在肌萎缩性脊髓侧索硬化症模型中防止脊髓运动神 经元的死亡以及减小胶质细胞的活性(Kiaei M等，J Neurochem. 2005；93(2)：403-11)。实际上，在由挫伤等引起脑炎症反应的患者中，阿尔茨海默 病的罹患率很高(Breitner JC.Neurology.1994；44(2)：227-32)，而在长时间给予非 甾体抗炎药(NSAIDs)的风湿性关节炎患者中阿尔茨海默病的罹患率很低 (McGeer PL等.，Lancet.1990；335(8696)：1037)。另外，据报道，给予NSAID不仅 预防阿尔茨海默病，还延缓了损伤认知功能的发展(Rich等.，Neurology.1995)。 这些结果表明，药物抑制炎症反应可以用于预防和治疗退行性脑疾病。