[发明专利]新化合物结构及制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及新化合物、含有该新化合物的药物组合物及其制备方法以及该新化合物在制备抗肿瘤药物和治疗肿瘤中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是目前威胁人类健康的三大“杀手”之一。据统计，自2003年以来全世界每年癌症发病为1600万人，死亡为1000万人。中国每年癌症发病为160万人，死亡为100万人，而且每年还在不断增加，癌症防治任重道远。目前，癌症治疗的手段主要是化疗、放疗、手术和生物方法治疗。化疗与放疗在杀死肿瘤细胞的同时也损伤正常细胞，严重影响患者的生存和生活质量。因此，寻找高效低毒的肿瘤治疗药物，成为当前肿瘤防治领域的重中之重。

上世纪七十年代始研究人员对豆科槐属植物苦参(Sophora flavescens Alt.)、苦豆子(Sophora alopecuroides L.)等进行了系统研究，从中发现了苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱等含喹喏里西啶结构的生物碱化合物。槐定碱(sophoridine)为苦参碱的一种立体异构体，其基本结构是由3价氮原子形成稠合的哌啶环，分子量为248，分子式为C₁₅H₂₄N₂O：

具有抗炎、抗菌、保护心肌、正性肌力、抗肿瘤、抗病毒作用(参见：余建强等.槐定碱、氧化槐定碱的药理学研究进展，宁夏医学院学报，2005，27(1)：78-80；李雪梅等，槐定的抗癌作用，中国药理学报，1987，8(2)：153-158；中国专利申请93100881.6和中国专利申请03137058.6等)；氧化槐定碱也被报道有治疗恶性肿瘤的作用(参见：中国专利申请200510064670.0和中国专利申请200610013607.9等)。

虽然槐定碱具有抗肿瘤作用，但其有一定的神经系统毒性。为了发现药效强，毒性低的新型抗肿瘤药物，对已有疗效的抗肿瘤药物进行结构修饰或改造，是一条简便快捷的途径。天然产物结构的修饰或改造，是通过化学和生物学等方法对活性天然产物的结构进行衍生化、转化和活性测定比较等研究，确定其结构中的活性和毒性部位；使经过结构改造后的新化合物毒性降低，活性和生物利用度提高，在临床应用中更加安全有效。因此，本发明人尝试以槐定碱为起始原料，经过结构修饰，创制出毒性低活性强的新型抗肿瘤药，由此完成了本发明。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供槐定生物碱(sophoridine)经结构修饰得到的全新结构的式(I)化合物：

及其立体异构体或立体异构体的混合物，它们的药学上可接受的盐或前体药物形式，以及它们的溶剂化物；式中R¹、R²、R³和R⁴的定义见下文。该化合物具有细胞增殖抑制以及直接杀伤癌细胞等抗肿瘤活性，可用于治疗肿瘤和制备抗肿瘤药物。

因此，本发明的一个方面是提供具有所述式(I)结构的一类新化合物。

本发明的另一方面是提供所述式(I)化合物的制备方法。

本发明的再一个方面是提供含有所述式(I)化合物的药物组合物和药用制剂。

本发明的又一个方面是提供所述式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。

本发明的再一个方面是提供式(I)化合物作为体外抑制细胞增殖的低分子生物探针的应用。

本发明的又一个方面是提供治疗和/或预防哺乳动物肿瘤的方法，包括将治疗或预防有效量的本发明式(I)化合物给予需要此治疗或预防的哺乳动物。

在上述本发明的式(I)化合物中：