[发明专利]保守淋球菌表位的拟肽及应用它们的方法和组合物

说明书

本申请是2000年10月27日提交的发明专利申请00817098.3号 “保守淋球菌表位的拟肽及应用它们的方法和组合物”的分案申请。

发明技术领域

本发明涉及淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)的保守表位 的拟肽(peptide mimics)，这些表位在人血型抗原上没有发现。本 发明也涉及应用这些拟肽预防淋病传染的方法和组合物。

发明背景

性传播疾病淋病作为最常报道的传染病之一，造成世界范围的危 险。淋病是由一种革兰氏阴性双球菌淋病奈瑟球菌引起的。尽管该病 原体主要感染粘膜，但它能侵入组织并避开宿主的防御。淋病奈瑟球 菌是多种后遗症的病原体。从男性及女性的无症状粘膜感染到明显的 疾病综合征。更严重的综合征包括，例如，男性及女性中的传播性淋 球菌感染(“DGI”)，以及女性中的输卵管炎或盆腔炎疾病(“PID”)。 输卵管炎或PID本身可导致长期的后遗症，包括异位妊娠和不育。其 它重要的后遗症(有时需要外科手术)包括复发感染、慢性骨盆痛、 性交困难、骨盆内粘连和其它炎性残留物。

据估计，在美国，治疗PID和相关异位妊娠和不育症的直接和间 接费用1984年总计达26亿美元(53)。1990年，总的直接费用估计 达21.8亿美元，间接费用为15.4亿美元。假定通货膨胀和PID的发 病率恒定，该疾病的总花费预计在2000年将达80亿美元(9)。

尽管在美国公共卫生致力于控制淋球菌感染和有效抗生素治疗的 应用性，但每年疾病控制中心(“CDC”)仍报道有接近315000例淋 病(12)。所有淋病病例中有相当比例发生在无症状感染个体中，他 们是群体内大多数新病例的来源(6)。抗生素抗性菌株越来越多的流 行使该感染的治疗更加复杂(10，11，52)。

淋病奈瑟球菌具有多种毒力因子。该病原体的表面成分在附着并 侵入宿主细胞中起重要作用，并为宿主免疫应答提供潜在靶标。淋球 菌感染引发对表现为细菌表面暴露抗原的几种成分的局部和全身性体 液和细胞免疫应答，特别是菌毛、孔蛋白(“Por”)或蛋白I(“PI”)、 浑浊相关蛋白质(“Opa”)或蛋白II、Rmp或蛋白III和脂寡糖(“LOS”) (7)。菌毛、Opa、Por和LOS全都与附着和侵入宿主有关，其表面 暴露区全都显示相当大的变异(26，45，46)。淋球菌表面成分的菌 株内和菌株间变异导致关于不同部位的组织特异性和生物再感染和持 续毒力的潜能的假说。

在有症状和无症状患者中，淋球菌感染显示能刺激抗淋球菌血清 免疫球蛋白水平提高。外周体液应答主要是IgG(大多数是亚类IgG3)， 有较少量的IgM和IgA(13)。在数量上，抗体应答主要针对菌毛、 Opa蛋白和LOS。局部抗体存在于生殖器分泌物中，但含量减少(48)， 可能是针对与血清中的不同的抗原靶(27)。分泌中存在的主要抗体 类别也是IgG(主要是IgG3)，而不是分泌型IgA(“sIgA”)(7)。 也存在抗LOS抗体，但其量少于抗菌毛、Por和Opa的抗体。尽管感 染淋病奈瑟球菌的患者可能显示对多种淋球菌抗原的抗体应答，但从 传播性感染(DGI)患者中分离的淋病奈瑟球菌对正常人血清(“NHS”) 和大多数恢复期患者血清的杀菌作用有抗性(38)。这种血清抗性表 型，称为稳定的血清抗性(“SR”)，可使生物能避开局部防御，穿 过粘膜屏障，并通过血流传播。

在传代培养后，许多淋球菌菌株对NHS的杀伤成为表型敏感的或 血清敏感的(38)。这些生物被称为血清敏感的(“SS”)或不稳定 的血清抗性的。这些生物通常从局部炎症重度表现或临床明显的PID 的女性中分离。急性输卵管炎，PID的病理相对疾病(由SS淋球菌引 起)，极少发展为菌血症或DGI。这提示由SS淋球菌引起的剧烈局部 炎症反应可能足以包括感染并预防菌血症，尽管要付出损伤局部组织 的代价。SS淋球菌比SR淋球菌产生显著多量的补体衍生的趋化肽C5a (16)。这可引起SS淋球菌产生的多形核白细胞(“PMN”)介导的 炎症反应。

淋病奈瑟球菌的抗生素抗性株的发展使得这种感染的控制越来越 困难。不充分治疗淋球菌感染的潜能加速了对抗淋球菌疫苗的需要。 淋球菌感染，特别是PID的严重并发症的预防已经是许多研究人员的 目标。但是，正在进行的研发有效抗淋球菌疫苗的努力遇到许多困难。