[发明专利]具有抑制和阻断M2离子通道活性的新化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抑制和阻断M2离子通道活性的新化合物及其在制药中的应用。

背景技术

最近发生的危及人类生命的H5N1甲型流感及禽流感引起了全球的关注，针对可能爆发的疫情世界卫生组织及各国都采取了积极的措施，这其中包括疫苗的研制和药物的研发。在甲型流感及禽流感感染过程中，甲型流感及禽流感的M2离子通道起着重要作用，它是病毒膜与内涵体膜融合使病毒脱壳释放基因到细胞内的关键蛋白。M2离子通道已经被临床检验证明是一个有效的药物靶标，金刚烷胺和金刚乙胺作为有效的M2离子通道的阻断剂在临床使用数十年。但由于临床使用太久或/和药物滥用，近年来临床上出现了大量的金刚烷胺和金刚乙胺抗药性流感病毒株。

在金刚烷胺和金刚乙胺基础上一系列化合物已经被设计合成并进行药理研究(J.Med.Chem.2004，47，4975-4978、J.Am.Chem.Soc.2000，122，466-473、J.Med.Chem.2003，46，2823-2833、US3391142、Eur J Med Chem 1996，31，105-110、Nature Reviews Drug Discovery 2006，5，1015-1025)，由于这些化合物基本上与金刚烷胺和金刚乙胺具有相似的作用机理和作用方式，所以它们的抗性流感病毒株具有交叉抗性(如抗金刚烷胺的流感病毒株也抗BL-1743，J.VIROLOGY 1996，70，4246-4252)，因此药物发现具有新作用机理和新构架的抑制M2离子通道的化合物显得十分重要。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种具有抑制和阻断M2离子通道活性的新化合物。解决上述技术问题的技术方案如下：

式(I)中的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体

其中，

R₁为H，含有或不含有氟、氮、氧、硫杂原子的无环烃基，或任意取代的单环或多环烃基；

R₂为H、烷基、酰基，或含有至少一个环的结构，环上可以任意取代；

R₃为H、OR₇、SR₈、NR₉R₁₀、或任意取代的链状或环状烃基；

R₄、R₅分别为H、烷基、卤素，或末端是氨基的链状或末端是氨基的环状烃基；或R₄、R₅共同构成末端是氨基的环状烃基；

R₇、R₈、R₉、R₁₀分别为H、烷基、芳基、或杂环芳基；

m，n分别为0到6的整数；

X为零、S、O、NH、或CH₂；

Y为N、或CH。

优选为，所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，当Y为CH时其具有式(II)结构：

其中R₁₁、R₁₂分别为H、烷基、或酰基；Z、T为分别CH或N。

或优选为，当Y为CH时其具有式(III)结构：

其中R₁₃、R₁₄分别为H、烷基、或酰基；R₁、R₂、R₃的定义与上述相同。

Z、T分别为CH或N。

或优选为，所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，当Y为N时其具有式(IV)结构：

其中R₁₅、R₁₆分别为H、烷基、或酰基；R₁、R₂、R₃的定义与上述相同；

Z、T分别为CH或N。

或优选为，所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，当Y为N时其具有式(V)结构：

其中R₁₇、R₁₈分别为H、烷基、或酰基；R₁、R₂、R₃的定义与上述相同；

Z、T分别为CH或N。

或优选为，当Y为N时其具有式(VI)结构：