[发明专利]4-(-2-乙酰氧基苯甲酰)氨基丁酸及其酯类衍生物的用途及制备方法

权利要求书

1.如下式的4-(2-乙酰氧基苯甲酰)氨基丁酸酯的制备方法， 

其中的取代基R为C₂H₅、CH(CH₃)₂、n-C₄H₉、C₆H₁₁、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄(o-OCH₃)、CH₂C₆H₄(m-OCH₃)、CH₂C₆H₄(p-OCH₃)、CH₂C₆H₄(o-Cl)、CH₂C₆H₄(m-Cl)或CH₂C₆H₄(p-Cl)中的任一种，其特征是以γ-氨基丁酸为原料，以p-TsOH为催化剂，甲苯为夹带剂，将γ-氨基丁酸和相应的醇反应制成γ-氨基丁酸酯对甲基苯磺酸盐；然后以TEA为缚酸剂与2-乙酰氧基苯甲酰氯反应得4-(2-羟基苯甲酰)氨基丁酸酯，再经乙酰氯酰化得目标化合物。 

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在反应容器内加入20mmol的γ-氨基丁酸，22.88mmol的对甲基苯磺酸水合物，25mmol的乙醇或异丙醇或正丁醇或环己醇或苯甲醇或2-甲氧基苯甲醇或3-甲氧基苯甲醇或4-甲氧基苯甲醇或2-氯苯甲醇或3-氯苯甲醇或4-氯苯甲醇，以及25mL的甲苯，加热回流4～8h，以甲苯为夹带剂除去反应体系中生成的水，反应完毕后减压除去过量醇、甲苯，加入100mL的无水乙醚冷藏放置过夜，得白色固体，用无水乙醇/乙醚重结晶得γ-氨基丁酸酯对甲苯磺酸盐，20mmol γ-氨基丁酸酯对甲苯磺酸盐加入装有60mL二氯甲烷的反应容器中，将溶有22mmol的2-(乙酰氧基)苯甲酰氯8mL的二氯甲烷和15mL三乙胺分别点滴加入其中，反应体系置于60℃油浴中回流18～24h，反应完成后停止加热，室温冷却，分别用碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，有机相内加入适量活性碳煮沸10min脱色，无水硫酸镁干燥过夜，减压除去二氯甲烷得油状物，经层析分离，收集相应组分，减压回收溶剂得相应的油状物4-(2-羟基苯甲酰)氨基丁酸酯，将4-(2-羟基苯甲酰)氨基丁酸酯10.6mmol溶解于盛有50mL二氯甲烷的反应容器中，缓慢搅拌加入5mL三乙胺，置反应于冰-水浴中保持10min，将溶有1.5mL乙酰氯的二氯甲烷溶液5mL缓慢点滴加入，移去冰水浴，反应逐渐恢复至室温，继续搅拌至反应完毕后，加水20mL猝灭反应，分层、有机层水洗、合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，减压除去二氯甲烷，得相应的4-(2-乙酰氧基苯甲酰)氨基丁酸酯类衍生物。 

3.如下式的4-(2-乙酰氧基苯甲酰)氨基丁酸的制备方法， 

其中的取代基R为H，其特征是以吡咯烷酮钠盐为原料，在TEBA催化存在下，与2-乙酰氧基苯甲酰氯反应得到2-乙酰氧基苯甲酰-吡咯烷酮，然后在HCl和PtO₂存在下开环得 4-(2-乙酰氧基苯甲酰)氨基丁酸。 

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是在反应容器内加入0.05mol吡咯烷酮钠盐甲苯溶液65mL，搅拌，控制温度为10℃以下加入0.005mol TEBA，点滴0.05mol 2-乙酰氧基苯甲酰氯的无水甲苯溶液50mL，20分钟内加完，于室温下反应0.5h，再于50℃搅拌反应3h，待反应完全，加入冷水100mL，分别用饱和碳酸氢钠20mL、20mL、10mL洗涤甲苯层，后用50mL蒸馏水洗至中性，无水硫酸镁干燥过夜，减压回收甲苯，残留物用无水乙醇结晶，即得白色片状晶体10.1g 2-乙酰氧基苯甲酰-吡咯烷酮，然后将25mmol 2-乙酰氧基苯甲酰-吡咯烷酮溶解于80mLmol.L^-1HCl中，加入12.5mmolPtO₂，60℃下加热回流12h，待反应完全，室温冷却，加30mL水洗两次，盐酸调pH为3～5，乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥过夜，减压除去乙酸乙酯得白色针状固体，用水洗涤、70％乙醇重结晶，得白色针状固体4-(2-乙酰氧基苯甲酰)氨基丁酸。