[发明专利]结合雌激素组合物以及相关方法

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2004年8月27日、申请 号为200480030954.1(PCT/US2004/028100)、发明名称为“结合雌激素 组合物以及相关方法”。

发明领域

本发明一般涉及结合雌激素组成物以及施用这种组合物的方 法。因此，本发明覆盖药学、医学、美容以及相关科学的领域。

发明背景

结合雌激素(conjugaged estrogens)作为雌激素补充物已被使用 许多年，用以治疗或预防多种由于缺乏雌性激素而导致的或被恶化的 状况。具体而言，近绝经期、绝经期和绝经后的妇女所经受的状况， 诸如骨质疏松症、潮热(hot flash)、阴道萎缩以及对心脏病发作失去 保护，可以通过使用结合雌激素作为雌激素常规替代疗法的一部分而 得到改善。

尽管结合雌激素可以通过多种给药途径给药，但传统上口服片 剂给药已是最普遍的给药方式。这些组成物(formulations)不仅包含 结合雌激素，而且包含其它激素，诸如黄体酮，以平衡雌激素补充的 生理效应。例如，包含结合雌激素或者结合雌激素和甲羟孕酮醋酸酯 的结合物的口服雌激素替代片剂当前在市场上出售，其商品名为 PREMPRO^TM以及为Wyeth-Ayerst Laboratories，Inc.的产品。

尽管结合雌激素的口服片剂用药法能够取得可接受的治疗效 果，但已知口服片剂配方仍然存在多种缺点。这些缺点的例子包括不 稳定的药物释放、结合雌激素的降解以及贮藏期间片剂组成物的碎裂。

当前已知多种口服片剂组成物，其对结合雌激素的给药既为瞬 时又为持续释放。例如，在此完整引入以作参考的美国专利5,395,627 公开了口服片剂生产中使用的药物颗粒以及制粒方法，其非常地抗分 离，并且对某些甾族化合物表现出增强的稳定性，诸如雌激素和孕激 素。

在此完整引入以作参考的美国专利5,547,948公开了应用于压制 药物片剂的糖衣组合物，该片剂用于同时递送两种或者多种具有药理 活性的药剂。具体而言，该糖衣组合物包括糖、治疗量的激素甾族化 合物以及激素类固醇释放控制量的微晶纤维素。片剂片心包含药剂， 其常规地与特定甾族化合物在糖衣中被共同递送。

在此完整引入以作参考的美国专利5,720,977公开了泡腾口服组 成物，其包含水溶性的并且稳定的雌激素化合物，诸如哌嗪雌酮硫酯 (estropipate)或雌酮；水溶性钙盐以及药学上可接受的赋形剂。据称， 由于雌酮和其它雌激素不溶于水的性质，片剂的泡腾行为可有助于机 体对它们的吸收。更进一步地，引起泡腾的钙成分可被用作钙补充物， 以进一步防止骨质丢失和骨质疏松症。

在此完整引入以作参考的美国专利5,908,638公开了一种固体剂 量单位形式，其包括低剂量的结合雌激素，口服给药时以规律的增量 被释放(即持续释放)。一般地，当其被包括时，雌激素和其它激素的 持续释放通过包含高分子量的羟丙基甲基纤维素而实现，其可进一步 与其它亲水的树胶相结合。除了控制释放之外，该专利还公开：组成 物中水分的严格控制对稳定结合雌激素和实现结合雌激素的均匀释放 至关重要。

尽管已有前述，但与口服结合雌激素片剂相关的诸如不溶性、 不稳定性以及片剂碎裂的问题仍在持续。因此，通过正在进行的研究 和开发努力，仍在继续寻求能够克服或最起码改善这些缺点的口服片 剂剂型。

发明概述

因此，本发明提供呈固体口服剂形式的药物组合物，其在约40℃ 下和约75％的相对湿度下贮藏约两个月以后也不碎裂。换言之，该组 合物在大多数环境的环境条件下稳定。一方面，该固体口服剂型可为 片剂，其具有片心(core)，其中片心中含有治疗有效量的结合雌激素 或其激素组分、至少一种有机赋形剂、至少一种无机赋形剂。可包含 多种特定的结合雌激素及其特定的用量。然而，一方面，结合雌激素 的存在量可为从约0.1mg到约3mg。另一方面，存在量可为约0.625mg。

在本口服组成物的片心中可以使用多种有机赋形剂。一方面， 有机赋形剂可以包含少于约25％w/w的纤维素成分，以及少于50％的 糖成分。进一步地，尽管可以使用多种无机赋形剂，但一方面，无机 赋形剂可以包含少于约10％w/w的磷酸三钙成分。