[发明专利]新型二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)的新型二氢嘧啶类化合物及其制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及该类化合物或其异构体或其可药用盐或水合物作为药物例如抗病毒药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。 

背景技术

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范围内广泛流行的一种严重传染病，与肝硬化和肝癌的发生密切相关。我国是乙型肝炎高发区，1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果表明，我国人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为9.7％，估计约1.3亿人为HBV携带者。对我国病毒性肝炎流行现状的研究发现，乙型肝炎年报告发病率从1990年的21.9/10万升高到2003年的53.3/10万，呈明显上升趋势(王晓军，张荣珍，胡苑笙等疾病监测，2004，19(8)：290-292)。慢性乙型肝炎不仅严重影响人体健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担，慢性乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之一。 

用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类——免疫调节剂和核苷类DNA聚合酶抑制剂(Loomba R.，Liang T.J.，Antivir.Ther.，2006，11(1)：1-15)。前者包括：干扰素-α2b(IFN-α2b，Intron )和聚乙二醇干扰素-α2a(peg-IFN-α2a， )；后者包括：拉米夫定(Lamivudine，Epivir- )、阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil， )和恩替卡韦(Entecavir， )。相比较而言可供临床应用的用于治疗乙肝的药物种类和数量还很少，因此不断研究开发 新的安全有效的抗病毒药物，尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。 

Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。临床前数据显示Bay41-4109有较好的药物代谢参数(Deres K.，Schroder C.H.，Paessens A.，et al.Science，2003，299(5608)：893-896)。对其作用机制研究发现，HAP通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀的核衣壳，加速核心蛋白的降解(Hacker H.J.，Deres K.，Mildenberger M.，et al.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12)：2273-2279)。 

目前仍然需要有新的化合物以有效地用作抗病毒药物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。 

发明内容

本发明人发现，本发明提供的一类新颖的通式(I)的二氢嘧啶类化合物具有有效的抗病毒作用特别是抗乙型肝炎病毒的作用，本发明基于上述发现而得以完成。 

发明概述： 

本发明第一方面提供了通式(I)化合物 

其中： 

R1代表卤素、(C₄-C₁₄)-含氮杂环、(C₁-C₆)-烷基氨基、(C₁-C₆)-烷氧基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C₁-C₆)-烷 氧基、(C₁-C₆)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、或(C₁-C₆)-烷基取代； 

R2代表单次取代或多次取代的卤素、硝基、羟基、磺酰基、(C₁-C₆)-直链或支链烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷氧羰基、氨基、单或双取代的氨基、酰氨基； 

R3代表(C₁-C₆)-烷基；