[发明专利]吸入用胶囊

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：吸入用胶囊；申请日：2002年5月27日；申请号：02810979.1)的分案申请。

发明的领域

本发明是关于由具有降低水分含量的特定胶囊材料构成的吸入用胶囊，其含有以粉末制剂形式的噻托铵(tiotropium)并具有增加稳定性的特征。

发明的背景

由欧洲专利申请EP 418716A1中已知噻托溴铵(tiotropium bromide)，具有下列化学结构：

噻托溴铵为具有长效的高效的抗胆碱制剂，其可使用于治疗呼吸疾病，特别是慢性阻塞性肺部疾病COPD(chronic obstructive pulmonary disease)及气喘。噻托铵是指游离铵阳离子。

当治疗上述疾病，通过吸入施用活性物质是方便的。除了以定量气雾剂及溶液的形式以吸入支气管活性化合物而施用，也可将这些制剂以含有活性物质的可吸入粉末的形式服用。

在具有特别高效的活性物质的情况下，为达到治疗上理想的效果。每单一剂量仅需少量活性物质。在这种情况下，活性物质必须以适当的赋形剂稀释以制备可吸入的粉末。在活性物质的特征为特别高效的情况下，特别重要的是，为确保施用的含量保持再现性恒定，以制备有高度稳定性特征的药物组合物。若达不到这种高度稳定性，则不能保证活性物质的均匀剂量。

本发明的目的是制备一种含有含噻托铵可吸入粉末的吸入用的胶囊，它保证活性物质的充分稳定性。

本发明另一个目的是制备一种吸入用胶囊，它基于其稳定性而确保具有以高计量准确性释放活性物质(关于制造商包装入各胶囊内的活性物质及粉末混合物的量以及在吸入过程及传送至肺部时各胶囊释放的活性物质量)。

本发明再一个目的是制备吸入用胶囊，其可使活性物质在完全倒空胶囊时进行施用。

本发明又一个目的是制备吸入用胶囊，其在良好的稳定性及低的易碎性时具有良好的穿透特性且因而可无任何问题地用于吸入施用设计的吸入器。

发明的详细说明

意外地，现已发现上述问题根据本发明于下文描述的吸入用胶囊而解决。

根据本发明的吸入用胶囊为含有与生理上可接受的赋形剂混合的噻托铵作为可吸入粉末，特征为胶囊材料具有降低的水分含量。

于本发明的范围中，降低的水分含量的概念定义为相当于小于15％的TEWS水分量。

词TEWS水分量在本发明的范围中意指利用由TEWS制造的MW2200水分测定装置可测定的水分量。使用的测量方法为间接方法。测量来自水含量的作用(由含于产物中的水的微波吸收)并以微波值指示。为了以重量百分比测定水含量，装置必须利用校正样品进行校正。所得的校正曲线是通过装置在以后测量中进行而计算。得到水分量单位为重量％且储存于记忆装置中。

例如，可使用卤素干燥器来校正本发明范围内的TEWS装置。因为用卤素干燥器在本发明范围内校正TEWS装置，将TEWS水分量的概念视为相当于卤素干燥器水分含量的概念。例如，在本发明的范围内，15％TEWS水分量相当于15％的卤素干燥器的水分含量。因此TEWS装置是由于其操作方法，代表测量水含量的相对方法，卤素干燥器给出胶囊水含量绝对值。水含量是通过在卤素干燥器中的失重进行测定。将胶囊加热，于是水分逸出。将胶囊干燥至恒重，而后读出结果。起始重量及最终重量的质量差(单位为克)代表胶囊的水含量，可转化为重量百分比。当测量水含量，TEWS装置仅比较实际胶囊的测量曲线与内校正曲线。这些校正曲线是使用具有特定水含量胶囊记录的，其绝对水含量使用卤素干燥器方法已预先测定。以这方法，通过卤素干燥器方法将TEWS相对方法与绝对水含量之间建立关系。

根据本发明的优选吸入用胶囊具有TEWS或卤素干燥器水含量小于12％，特别优选≤10％。

在本发明的范围内，胶囊材料是指制备吸入用胶囊外壳的材料。根据本发明的胶囊材料是选自明胶、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、脱乙酰壳多糖及合成塑料。

若使用明胶作为胶囊材料，可将其与选自聚乙二醇(PEG，polyethyleneglycol)(优选PEG 3350)、甘油、山梨糖醇、丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇及多醚类的其他添加剂混合使用。本发明的范围内，特别优选使明胶与PEG(优选PEG 3350)混合使用。根据本发明的明胶胶囊优选含有1-10％(重量％)量的PEG，优选为3-8％。特别较佳的明胶胶囊含有4-6％量的PEG，根据本发明约5％的PEG含量为最佳。

在含明胶胶囊材料的情况下，根据本发明的胶囊优选具有TEWS或卤素干燥器水分含量小于12％，特别优选为≤10％。