[发明专利]用于减小多层过滤器的性能变化性的方法

说明书

本申请要求2008年5月9日申请的美国临时申请No.61/127156的优先权， 该申请的公开内容在此结合以供参考。

技术领域

本发明涉及具有减小的性能变化性的多层膜过滤装置。

背景技术

病毒污染对来源于重组或者是人血浆来源的生物药品的安全造成威胁。制造 过程必须提供对内源或者外源病毒的清除来确保产品安全。为达到该目的，已 经开发出提供病毒去除的过滤器。为了商业效率和成本效率，这类过滤器必须 提供有效的病毒去除同时最大化产品回收，并且必须是可靠的、稳定的和可被 批准。

从液体流，特别是生物技术和制药工业中的工业生产流去除病毒，已经被实 践若干时间。高病毒清除、高产品通量，非常高的蛋白通过以及操作的简单性 是终端使用者的目标，然而现有技术并未提供满足所有这些目的的解决方法。 由于高病毒清除总是必须的，所以其他的工艺目标为此妥协。满足这些其它目 标将显著地提高生产效率并由此降低处理成本。

现有技术为病毒清除提供了几种膜类型和过滤模式。一种这类产品是使用 膜的Viresolve NFR过滤器，其用于从重组蛋白溶液或者人血浆源中 除掉逆转录病毒。美国专利No.7108791B2公开了一种病毒去除方法，使用 Viresolve NFR过滤器，适于进行在生物医药制造过程中从蛋白中高通量流体分 离病毒，该方法包括以下步骤：(a)提供过滤装置，包括具有流体入口和滤出 液出口的壳，并包括至少两个界面毗邻的不对称膜，其中：(i)所述不对称膜各 自是实质上亲水的，(ii)至少两个所述亲水膜各自能够实质上选择性地阻止所 述病毒的通过，并且实质上允许所述蛋白的通过，(iii)至少两个所述不对称膜 各自具有致密面和开放面，(iv)最前面的不对称膜经取向从而经过流体入口引 入所述壳中的流体由其开放面开始通过所述最前面的不对称膜。其还要求每个 所述不对称膜在其组成和多孔性方面实质上是相同的，并且其中每个所述不对 称膜的多孔性被限定以使得实现所述病毒去除方法的性能，产生大于6的对数 减小值(log reduction value，LRV)和大于98％的蛋白通过。

装置-到-装置性能的一致性对膜过滤装置的使用者是非常重要的，以便预测 每一次运行的过滤性能，以及按比例扩大或者工程化和设计过程。使用者通常 将性能一致性作为过滤器选择中的最重要因素之一。在过滤细菌或病毒的情况 下，对于使用者而言重要的标准包括处理容量，通量(或渗透性)，以及细菌或 病毒的滞留性。

容量在高价值过滤过程例如医药制造中的病毒去除中是重要的。容量涉及在 过滤速度由于被滞留的物种或者污垢等等的阻塞而减小到不经济的水平之前的 时间的长度，或者可以过滤的流体的体积。高容量过滤通过减少处理时间和需 要的过滤器面积的量改善了过程的经济性。高通量在中-和大-规模制造操作中变 得关键起来，其中工艺设备需要快速转换以处理下一批产品。在所有这些操作 中，批次与批次之间过滤器性能的重复性是非常重要的。

性能变化性可取决于很多因素，例如膜变化性，批次-到-批次之间的蛋白变 化性，操作参数的变化性，等等。治疗性蛋白的生产商采取措施来最小化批次- 到-批次之间的蛋白变化性。膜变化性可以通过生产批次到批次之间的性能差异 限定。生产批次，或批，这些术语是可以互换的，由生产商来限定。一个批次 可以是浸没铸造中源于单一聚合物溶液体积的制造产品，或是来自操作班次的 产品。在平板膜中通常作为批次或者是亚批次标记每一个制造的卷。单一的卷 或批次也可以依照该卷内的变化性进行细分。有许多因素影响膜的性能，包括 孔尺寸的分布，膜化学，膜厚度，膜孔隙率，和其它因素。虽然膜生产过程被 设计用来控制所有这些因素从而最大化均匀性和一致性，但是在通常的生产条 件下对于所有这些变量将不可避免的存在一定分布。这种膜变化性影响装置-到- 装置的性能一致性。本文描述了通过选择布层减小装置中的变化性的方法。

除减少装置变化性外，膜装置生产者希望优化和/或最大化一组装置的装置 性能。正如将要描述的，本文的实施方案提供了与通过标准非选择布层生产的 一组进行比较，通过选择布层来增加生产的装置组的平均容量(在下文定义) 的方法。

控制装置一致性的能力对于多层过滤装置是特别重要的。对于这些装置，不 但膜的变化性是重要的，而且膜变化性可以影响层之间的相互作用，如下文将 描述的那样。