[发明专利]新结晶形的美罗培南中间体及美罗培南的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及下式I的(4-硝基苄基(4R，5S，6S)-3-({(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]吡咯烷-3-基}硫代)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸酯)的新结晶形，下文中还称为受保护的美罗培南(meropenem)，其为美罗培南的关键中间体。 

式I 

其中，PNB表示对硝基苄基及PNZ表示对硝基苄氧基羰基。 

此外，本发明涉及用于生产美罗培南三水合物，化学上称为下式II的((4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫代]-6-[(1R)-1-羟基-乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸))的三水合盐的改进和工业可用的方法。 

式II 

背景技术

在US 4,888,344中首次公开了美罗培南，一种用于治疗多种感染包括脑膜炎和肺炎的超广谱可注射抗生素。它是β-内酰 胺抗菌素并属于碳青霉烯的亚群，与亚胺培南(imipenem)和厄他培南(ertapenem)类似。 

美国专利4,888,344提供了用于制备美罗培南的结晶三水合物的方法。美国专利4,943,569和5,122,604提供了用于制备美罗培南三水合物的类似方法。已知为美罗培南关键中间体的(4-硝基苄基(4R，5S，6S)-3-({(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]吡咯烷-3-基}硫代)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸酯)(式I)，化学上已知的((4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫代]-6-[(1R)-1-羟基-乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸))式II，是合成的广谱碳青霉烯抗生素。 

通常已知非结晶形如无定形、油形、泡沫状固体的式I的化合物与结晶形相比，具有差的材料性质以及分离性质，所述材料性质如稳定性或纯度。在合成中，结晶形产品的获得必须的是该产品可以更高的纯度来获得。另外，晶体材料具有比无定形实质上更佳的稳定性。 

WO2006/035300 A2描述了通过将两相溶剂体系用于式(V)的化合物的去保护来制备美罗培南的方法，这与US 4,943,569中提供的教导类似，在US 4,943,569中在氢化后加入乙酸乙酯以除去有机杂质。 

式-V 

WO2006/035300A2进一步要求了用于制备美罗培南三水合物的方法的权利，其中不分离以上所示式-V的倒数第二个(penultimate)化合物。该教导与US 4,888,344的公开类似，该专利中，已给出至以下程度的建议：美罗培南三水合物可从所得水性浓缩液直接结晶出。 

WO2005/118586 A1要求式I的结晶倒数第二个化合物以及用于制备该中间体的方法的权利。根据此公布，该中间体从在链烷酸烷基酯如乙酸乙酯中的浓缩母液或通过加入反溶剂如环己烷或庚烷至乙酸乙酯中的母液来结晶出。因为该公布描述了使用多溶剂体系，由于多溶剂回收，因而进一步增加生产成本，导致从工业观点看该方法不是商业可行的。 

按照US 4,888,344实施例1中，将美罗培南溶解于水中，其中当形成少量的美罗培南晶体时，进一步添加丙酮生产美罗培南三水合物。因为无菌制备需要对于无菌过滤的彻底分离，所以发现此技术是不具吸引力的。 

根据上述专利文献，美罗培南三水合物通过以下来获得：在保护基团去保护后使水性反应物料在高压下进行氢化，此外进行反渗透(如果需要)，然后加入水混溶性有机溶剂如乙醇、 异丙醇、丙酮、四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙腈等。 

在我们的实施方案中，已避免了象在高压下氢化这种爆炸性步骤来获得美罗培南三水合物。