[发明专利](±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种消旋体化合物的拆分方法，尤其涉及一种(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的拆分方法。

背景技术

(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸是一种α-芳基丙酸类非甾体抗炎化合物，有镇痛、消炎作用，其在药物领域的通用名为：酮洛芬。现在市场上销售的是酮洛芬的外消旋体，临床上主要用于治疗慢性类风湿性关节炎，骨性关节炎，脊椎炎以及软组织损伤，如腱炎和粘液囊炎，外伤和术后疼痛等。外消旋酮洛芬对胃肠道、肝、肾具有潜在毒性，并使白细胞减少。药物构效关系表明，S-(+)-酮洛芬(即(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸，结构如式I所示)具有更加明显的临床效果，且没有毒副作用，它的合成研究，即(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的拆分方法引起了人们的广泛关注。

目前，报道S-(+)-酮洛芬的制备，即(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸拆分方法的文献如下：

1.David P.G Hamom等人利用Shapless(夏普莱斯)环氧化和氢解不对称合成了S-(+)-酮洛芬(Tetrahedron Asymmetry.1993，4，1435；Tetrahedron.1995，51，12645)。不对称合成方法由于反应步数多，产率低，成本较高，难以实现工业化生产。

2.专利文献报道用脂肪酶对外消旋酮洛芬进行酶动力学拆分方法(WO9304190，WO9325703，WO9325704)。由于酶制剂非常昂贵，生产成本太高，在工业化生产中无法应用。

3.在文献“化学试剂，28(5)，316-317；2006”中使用N-辛基-D-葡糖胺做拆分剂进行非对映结晶拆分，单轮拆分率较低，仅有40％。

4.在中国专利CN1252035(专利名称：新型手性氨基酸衍生物及其合成方法与应用，专利权人：温州师范学院，授权公告日：2006年4月19日)中使用手性氨基酸衍生物作为拆分剂进行包结拆分，拆分剂十分复杂且昂贵，拆分所得的S-(+)-酮洛芬手性纯度值不是很高，最高才为97％。

5.文献“Organic Process Research & Development(有机加工研究与开发)，6(3)，291-296；2002”提到的化学拆分方法，所用拆分试剂为(S)-3-甲基-2-苯基丁基胺，拆分剂虽然简单，但价格同样十分昂贵且来源不足，还有待于进一步降低成本。

6.欧洲专利EP423467(专利名称：(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的光学拆分方法，专利申请人：NISSAN化学工业公司，公开日期：1991年4月24日)中使用如式1所示拆分剂进行拆分：

其中，R₁为氢，氯，溴，甲基或者异丙基等；R₂代表低级烷基，羟甲基，α-羟苯基，或者如式2所示基团：

其中，R₃为氢，氯，溴或者甲基。

该专利描述方法存在的问题为：拆分剂不易获得且价格较高，拆分效果参差不齐。

总之，现有技术对于(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸即酮洛芬的拆分，存在拆分剂昂贵，成本高；产率低，拆分率及拆分手性纯度低，对生产环境污染大，难以实现工业化生产等问题与不足。

发明内容

本发明的主要目的就是针对上述问题与不足，提供一种全新的(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的拆分方法，该方法使用一个以往没有用于(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸拆分的拆分试剂；其拆分剂简单易得，价格便宜；拆分路线收率高，拆分纯度高，工艺稳定可靠，容易实现工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的拆分方法，其特征在于，使用的拆分试剂如式II所示：

该化合物化学名为：(R)-3，4-二甲氧基-N-(1-苯乙基)-苯甲胺(英文名为(R)-3，4-dimethoxy-N-(1-phenylethyl)-Benzenemethanamine)。

(±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的拆分方法，反应步骤如下图所示：