[发明专利]一种粒径均一且大小可控的聚合物微球制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种粒径均一且大小可控的聚合物微球制备方法。所制得的聚合物微球主要用于医药缓释制剂行业。

背景技术

近年来，聚合物微球作为缓释药物载体的应用越来越广泛。一般而言，用作缓释药物载体的聚合物微球的粒径分布要求在比较窄的范围内。例如，用于栓塞癌变组织血管的缓释药物微粒，一般要求粒径为20～40微米(中国医院药学杂志，2004，24：74-75)；用于肺部气溶胶给药的药物微粒，则为1～5微米(Journalof Supercritical Fluids，2003，26：243-252)。

目前常用的制备聚合物微球的方法主要有聚合反应法、乳液干燥法、喷雾干燥法等。聚合反应法制备的聚合物微球粒径分布较窄，但粒径较小，多在10微米以下；乳液干燥法、喷雾干燥法制备的聚合物微球，粒径分布宽，需进一步筛分才能得到所需的粒径分布范围。为了制备得到粒径在10微米以上的单分散微球，人们相继开发了膜乳化法(过程工程学报，2006，6：603-607)和微流控法(过程工程学报，2008，8：130-134.)等。这两种方法虽然都能制得粒径比较均匀的聚合物微球，但实验装置复杂，且造价较高。

锐孔法是制备微胶囊的常用方法之一，由于其设备简单受到国内外学者的广泛关注。在制备过程中，含有囊壁材料的溶液通过锐孔装置，逐滴滴入固化液中，形成粒径均一的胶囊。用锐孔法制备的微胶囊粒径比较大，一般在几个毫米左右。研究表明，对锐孔法加以改进，通过增大锐孔处液滴受到的剪切力，可以有效降低微胶囊的粒径。如：通过对锐孔处液滴施加电场力，可使微胶囊直径减小到500微米(高等学校化学学报，2008，29(8)：1660-1664)；对锐孔处液滴施加气流拖曳力也可成功减小微胶囊直径到1毫米以下(高校化学工程学报，2008，22(3)：466-470.)。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种粒径均一且大小可控的聚合物微球制备方法。

粒径均一且大小可控的聚合物微球制备方法包括如下步骤：

1)聚合物溶解于有机溶剂作为分散相，聚合物在分散相中的浓度为0.5～10.0％g/ml；表面活性剂溶解于水作为连续相，表面活性剂在连续相中的浓度为0.1～5.0％g/ml；

2)将分散相通过锐孔装置注入到连续相中，分散相的注入速率由恒流装置控制，注入速率为0.5～10.0ml/min，连续相搅拌形成稳定的流场，从而将锐孔处的分散相液滴冲刷下来，形成粒径均一的微小液滴，搅拌桨转速为100～1000rpm，连续相温度为20～50℃，分散相注入体积与连续相体积比值为1∶25～100；

3)微小液滴在连续相中脱溶剂固化形成聚合物微球，脱溶剂的时间为0.5～4.0小时，通过离心或过滤等方法收集微球，制得粒径均一且大小可控的聚合物微球，其平均粒径为10～1000微米，分散系数小于20％。

所述的聚合物为聚乳酸及其共聚物或聚乙醇酸及其共聚物。所述的有机溶剂包括丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯。所述的表面活性剂为聚乙烯醇、明胶、吐温或司盘。所述的锐孔装置是内径为10～300微米的毛细管。所述的恒流装置为恒流泵或注射泵。

本发明借鉴了微流控法中连续相对分散相的作用原理，对锐孔法进行了改进：直接使用连续相对锐孔处的分散相进行剪切，从而制备出粒径均一的聚合物微球。具体原理是：烧杯中的连续相(溶解有表面活性剂的水溶液)在搅拌作用下形成稳定的流场，分散相(溶解有聚合物的有机溶剂)经锐孔装置注入连续相中，当锐孔处的分散相液滴长到一定大小时，被流动的连续相剪切下来。如果锐孔处的连续相流速及分散相的注入速率一定，则每次从锐孔处剪切下来的液滴大小就会一致。这些液滴脱溶剂固化后，便形成粒径均一的聚合物微球。本发明可以通过调节锐孔的内径、搅拌转速、分散相中聚合物浓度、连续相中表面活性剂浓度、分散相注入速率、分散相注入体积与连续相的体积比、连续相温度来控制形成的分散相液滴大小，从而达到控制聚合物微球粒径大小的目的。随着锐孔内径的增大，所得聚合物微球粒径呈增大趋势；搅拌转速越快，剪切下来的液滴直径越小，得到的微球直径也越小；分散相中聚合物浓度越高，所得微球粒径也越大；其它操作参数对粒径的影响相对较小。另外，上述因素的变化均会引起微粒分散系数的改变，可以通过优化操作条件减小分散系数，在10～1000微米之间制得所需粒径的均一聚合物微球。