[发明专利]青蒿鳖甲组合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属中药方剂的用途，涉及青蒿鳖甲方在增强化疗药物抗肿瘤疗效方面的药物用途。

背景技术

青蒿鳖甲方出自清代吴鞠通《温病条辨》。原方组成：青蒿6g，鳖甲15g，地黄12g，知母6g，牡丹皮9g，是治疗热病后期“阴虚内热”的代表方。

对于“阴虚内热”，研究得最深入的是“癌热”。一般认为，癌热的产生与肿瘤释放坏死因子刺激机体引起免疫反应及肿瘤细胞本身产生内源性致热源等有关。癌热产生过程是由肿瘤组织低氧、酸中毒、炎性及免疫细胞活化等一系列代谢应激反应组成。在这一过程中，低氧对肿瘤细胞来说是一次促进恶化的考验，如果肿瘤细胞能存活下来，则细胞的恶性行为比原来更强。这是因为肿瘤细胞在低氧应答中产生的低氧诱导因子HIF-1α能诱导产生许多基因，使肿瘤细胞通过产生大量的生长因子和蛋白水解酶调节着肿瘤基质环境并以旁分泌的形式诱导血管生成和炎症反应。最主要的血管生成刺激因子是血管内皮生长因子VEGF，可主要以4种形式存在(氨基酸片段长度为121、165、189、和206)，且每种存在形式都含有多种功能，包括内皮细胞募集和促有丝分裂刺激；环氧化酶(COX)作为花生四烯酸转化为前列腺素生物合成通路中的一种关键酶，其中COX-2为前炎性因子，通常在组织缺氧或损伤反应中由单核巨噬细胞和中性粒细胞产生，通过VEGF活化能直接刺激血管生成的炎症介质PGE2和PGI2等。近年，流行病学专家通过研究慢性炎症与肿瘤的关系，发现在肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中均会出现慢性炎症。这是“癌热”发生的主要原因。

自从1971年Folkman首先提出肿瘤的生长依赖于血管生成以来，人们发现由HIF-1α-VEGF介导的新生肿瘤血管通常是扩张的，形状呈不规则扭曲，不会形成明确的小动脉、小静脉和毛细血管，具有与正常血管不同的多重特征。肿瘤细胞为迅速适应缺氧环境，使三羧酸循环发生障碍，无氧糖酵解释放大量乳酸，加之受肿瘤组织周围不完备的脉管系统影响，使分解代谢产物不能及时排除，促成肿瘤酸性环境形成。由此构成肿瘤低氧微环境，有利于肿瘤细胞增殖和侵袭。

肿瘤低氧微环境在肿瘤发生发展中起到了至关重要的作用。过去更多地关注于对肿瘤细胞个体，而现在人们逐渐认识到应该将肿瘤细胞与所处的低氧微环境共同受到关注。研究者们认为，肿瘤低氧微环境可以作为药物辅助治疗的靶点，通过对微环境中多种细胞及细胞因子的干预而影响肿瘤表型。但由于肿瘤微环境靶点众多，迄今尚未有合适的药物问世。

青蒿鳖甲方由多味中药组成，方中鳖甲乃血肉有情之品，性善入阴分养阴液，且鳖为蠕动之物，入络剔邪；青蒿轻清芳香，清热透络，引邪外出。鳖甲先煎而青蒿后下，更有先入后出之妙，先入阴搜邪，后引邪出表。有配伍地黄滋阴凉血，牡丹皮、知母清泻阴分伏火，全方配伍严谨，共奏滋阴清热，透邪外出之功。我国学者在临床用于阴虚内热尤其是“癌热”的治疗效果十分满意，同时还能调节肿瘤患者免疫功能。

发明内容

本发明的一个目的是提供青蒿鳖甲组合物在制备抗肿瘤低氧微环境药物中的应用。所述青蒿鳖甲组合物由青蒿80g  鳖甲胶13.4g  地黄160g  知母80g  牡丹皮120g组成。

本发明提供的青蒿鳖甲组合物制备的是片剂，即作为一种靶向抗肿瘤低氧微环境的中药复方制剂在制备增强环氧化酶2抑制剂抗肿瘤慢性炎症反应药物中的应用。以及在制备增强化疗药物抗肿瘤疗效辅助药物中的应用。

本发明具有以下优点：

(1)本发明结合中西医理论，首次提出青蒿鳖甲组合物具有抗肿瘤低氧微环境功能，可以作为靶向制剂干预肿瘤微环境中多种细胞及细胞因子。这种神奇功能的发现，将会使该古方在肿瘤治疗中得到重要应用。

(2)低氧微环境是恶性肿瘤发展过程中必须经历的环境条件，也是恶性肿瘤对放疗、化疗产生耐受的重要原因之一。本发明为青蒿鳖甲组合物开发成为化疗药物增敏剂提供药效学及其作用机制的研究依据，具有将中药名优方剂二次开发的重要价值。

(3)本发明以肿瘤低氧微环境理论为背景，研究并阐明中药古方剂的科学内涵，是发展中医药理论新的重要方向，为发展中医药新的理论和药物作用新的靶点提供重要依据。

附图说明

图1为青蒿鳖甲片增强环氧化酶2抑制剂对S₁₈₀移植瘤生长的抑制作用实体图。

图2-1为S₁₈₀移植瘤组织中性粒细胞(HE染色，400×)。

图2-2为COX-2蛋白在S₁₈₀移植瘤组织中的表达(免疫组化，100×)。