[发明专利]一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法，所述的更昔洛韦缬氨酸酯衍生物为如式V所示的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯，其特征在于所述的方法包括以下步骤：

a在0～60℃温度下，如式II所示的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯溶于反应溶剂B中，加入碱性催化剂，保温反应，跟踪监测反应液至反应完毕；所述反应溶剂B为下列一种或任意几种按任意比例的混合：C3～C4的酮、C3～C8的酯、C1～C4的醇、C1～C6的卤代烷烃或四氢呋喃；所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠或乙酸钾；

b反应液中加入与水不互溶的极性有机溶剂X和酸性介质A的混合体系，进行提取，分离，取水相用碱的水溶液调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品；

最后，所述的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品经纯化处理得到更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品；

式II或式V中，-CBZ为苄氧羰基，如式IV所示。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤b按照以下步骤进行：

b1调整反应液温度为0～25℃，加入体积比为1∶0.75～1.5的与水不互溶的极性有机溶剂X和酸性介质A的混合体系作为萃取剂，充分搅拌后静置分层，得有机相A和水相A，分离有机相A和水相A，所述的酸性介质A的浓度为2.5～3.5mol/L；

b2取水相A用与水不互溶的极性有机溶剂Y萃取，取水层用碱的水溶液调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸性介质A为盐酸、硫酸或三氯乙酸。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的步骤b1中得到的有机相A按步骤c进行如下操作：

c取有机相A用提取溶剂提取，取水相即得提取液B，所述提取溶剂为反应溶剂B与酸性介质B按体积比1∶0.75～1.5的混合体系，所述酸性介质B为盐酸、硫酸或三氯乙酸，所述的酸性介质B的浓度为2.5～3.5mol/L，所得到的提取液B并入步骤b1得到的水相A后进行步骤b2操作。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤b2按步骤d操作如下：

d提取液B与水相A合并后，用与水不互溶的极性有机溶剂Z萃取，得有机相C和水相C，取水相C用碱的水溶液调节pH值为2～7，搅拌均匀后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤d得到的有机相C按步骤e进行如下操作：

e用碱的水溶液调节有机相C的pH值为6～8，静置分层，得有机相D和水相D，取有机相D水洗，得有机相E和水相E，取有机相E，干燥后蒸干，得到未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于步骤e得到所述的未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1按f步骤操作：

f取步骤e得到的未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯X1按照步骤a、b1、c、d、e重复操作2～6次，合并每次得到的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品；

最后，得到的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品经纯化处理得到更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品。

8.如权利要求1、2或5所述的方法，其特征在于与水不互溶的极性有机溶剂X、与水不互溶的极性有机溶剂Y或与水不互溶的极性有机溶剂Z各自独立为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或二氯乙烷。

9.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于所述的步骤a中，反应完毕是指反应液中更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯反应至初始更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯的物质的量的45～55％。