[发明专利]有机相中脂肪酶催化合成β-硝基醇类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及β-硝基醇类化合物的合成方法领域，尤其涉及一种有机相 中脂肪酶催化合成β-硝基醇类化合物的方法。

背景技术

β-硝基醇是有机合成中一类重要的中间体，通过β-硝基醇合成硝基烯 烃、2-氨基醇和2-硝基酮，可以用于洛尔类药物(《Tetrahedron Lett.》1993， 34，855-858；《Tetrahedron》1994，50，12313-12318)和性外激素(《J.Chem. Soc.，Perkin Trans.1》1991，1419-1421)的合成。此外，β-硝基醇还是合成 杀菌剂、杀虫剂、抗生素等具有生物活性物质的原料(《Bull.Chem.Soc. Jpn.》1986，59，1753-1759；《Chem.Lett.》1983，819-822；《Pestic.Sci.》1982，13， 557-562)。

Henry反应是有机合成中一种常用的碳-碳键生成反应，也是制备β- 硝基醇化合物的有效方法。Trost教授首先利用碱成功地催化了Henry反 应(《Science》1985，227，908-916)，随后，一些碱性化合物和碱土金属氧 化物被用作Henry反应的催化剂(《Synthesis》1988，833-847；《Tetrahedron》 2001，57，915-945)。但是碱催化剂会引起一些副反应，如醛自身的缩合和 康尼加罗反应。此外，当反应底物为芳香醛类化合物时，碱性催化剂极易 使产物发生消去反应生成硝基烯烃化合物。为了克服碱性催化剂的这些不 足，后来发展了一些新颖的催化剂，如铑金属复合物、三烷基氯化硅、 LiAlH₄等，但是采用这些新颖的催化剂反应过程中需要硝基烷烃大大过 量，而且时间长，操作复杂(《Tetrahedron Lett.》1991，32，3225-3228； 《Tetrahedron Lett.》1995，36，6531-6534；《J.Org.Chem.》1997，62， 425-427)。进而又通过仿生催化，合成了复杂的胺类催化剂(《Synlett》2005， 2817-2819；《J.Am.Chem.Soc.》2006，128，732-733)，但这类催化剂结构 复杂，制备特别困难且不易得到，同时催化剂的循环使用尚存在问题。

最近，奥地利的Griengl教授报道了第一个生物催化的Henry反应 (《Angew.Chem.Int.Ed.》2006，45，3454-3456；《Adv.Synth.Catal.》2007， 349，1445-1450)，他们发现来源于Hevea brasiliensis的醇腈裂合酶(HbHNL) 在PBS缓冲液/TBME混合溶液中可以催化硝基甲烷和苯甲醛发生Henry 反应，经过室温反应48小时后，产率63％，ee值92％。这一开创性的工 作，展示了酶催化Henry反应的巨大潜力。但裂合酶来源较少，成本较高， 而且该反应时间较长，应用受到限制。因此，研究来源更加丰富的酶来实 现快速高效催化Henry反应具有更重要的意义。

脂肪酶就是一种来源丰富的酶，近年的研究发现脂肪酶具有催化多功 能性，例如脂肪酶通常催化酯键或者酰胺键的合成和水解，但研究发现脂 肪酶还可以催化胺解反应(《Chem.Soc.Rev.》2004，33，201-209)， Diels-Alder(《Angew.Chem.Int.Ed.》2004，43，1407-1410)、羟醛缩合反 应(《J.Am.Chem.Soc.》2003，125，874-875)等。其中脂肪酶CAL-B具 有催化碳-碳键和碳-氮键Michael加成反应的新功能(《J.Am.Chem.Soc.》 2005，127，17988-17989；《Chem.Commun.》2004，1724-1725)；Lou FW et al.还报道了CAL-B催化硫醇与乙烯酯的Markovnikov加成反应等一系列 新现象(《Adv.Synth.Catal.》2008，350，1959-1962；《J.Mol.Catal.B：Enz》 2009，60，64-68)。上述报道表明，脂肪酶可以作为有机合成反应的催化剂。

发明内容

本发明提供了一种操作简便、反应条件温和、产率高的在有机溶剂中 利用脂肪酶催化合成β-硝基醇类化合物的方法。