[发明专利]一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法，特别涉及到生产过程中细节 问题的处理及改良。

背景技术

多西他赛是一种具有广谱抗肿瘤活性的治疗药物，化学名为：[2aR-(2a α，4β，4a β，6 β，9α，(aR，βS)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]- α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢 -4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并 [1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯三水合物，其结构式如下：

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，于1995年4月在墨西哥首次上市，并随即在英、美、 法、意、德、日等主要发达国家上市。其药理作用是通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细 胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管 蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的 固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目 前临床应用的大多数纺锤体毒性抗肿瘤药物的作用机制不同。现已广泛的应用于临床，其 疗效得到广大医生和患者的认可。

法国阿文蒂斯药物股份有限公司多西他赛注射液生产工艺专利“以塔三烷衍生物为主 成分的新组合物”(专利申请号02147245.9)中描述了该产品的制备方法：将32g的多西 他赛溶解在340ml的无水乙醇中，然后加入830克聚山梨酯80。在30℃、15mm汞柱(2000Pa) 压力下用旋转蒸发器蒸发乙醇2小时。经后续工序处理后分装成型。

通过对该专利深入的研究，我们发现以当前国内的GMP水平，按该专利技术组织生产 存在以下弊端：由于多西他赛注射液是静脉注射用的非终端灭菌的注射用浓溶液，多西他 赛理化性质不稳定，生产过程中不能采用终端热压灭菌，因此要使最终产品达到无菌的要 求，对生产环境的要求很高，特别是除菌过滤后，裸露药液所接触到的生产环境必须达到 100级。而专利02147245.9使用旋转蒸发器去除无水乙醇，该仪器部件多，死角多，且主 体材料为玻璃，不利于设备的清洁及灭菌、消毒，使药品无菌风险显著增加，是影响药物 质量的隐患。另一方面，该专利中无水乙醇的大量使用不利于消防安全、环境保护，也会 增加额外能耗。

基拉尔化学巴西私人控股公司关于多西他赛注射液的稳定性申请的专利“含多西他赛 和降解抑制剂的药物组合物及其制备方法”(专利申请号200680054069.6)对多西他赛注 射液的降解抑制剂进行了描述。多西他赛注射液中主药多西他赛的降解可能有氧化、水解 和异构等三种途径，三种降解途径均与药物所处的pH环境有关，该专利使用酒石酸、柠 檬酸或抗坏血酸来稳定pH，抑制降解。酒石酸、柠檬酸或抗坏血酸均为固体有机酸，在粘 稠药液中不易分散，增加了多西他赛及相关添加剂的溶解时间，对多西他赛注射剂的稳定 性不利。因此有必要寻找一种安全性更高、容易分散溶解的有机酸作为该产品的稳定剂。

发明内容

本发明提供一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法。

本发明的多西他赛药物组合物由多西他赛、聚山梨酯80、稳定剂及无水乙醇组成，其 配比为(重量份)：多西他赛10-100份、聚山梨酯80 260-2600份、稳定剂1-20份及 无水乙醇0-11份。

其中，稳定剂的配比优选为2-10重量份，无水乙醇的配比优选为2-8重量份。

通过研究，我们惊奇地发现，乳酸作为一种安全性高、易溶解分散而且有抑菌作用的 内源性有机酸，用于多西他赛药物组合物作为稳定剂(降解抑制剂)，有着惊人的优越性。

乳酸为内源性有机酸，是糖的无氧代谢产物，在体内存在一定量，作为药用辅料使用 时无毒，在供静脉或肌注的注射剂中得到了广泛的应用，如喹诺酮类、大环内酯类药物的 增溶等；室温时乳酸为液体酸，表面能高于酒石酸、柠檬酸及抗坏血酸等固体酸，更容易 与液体粘稠物料(如聚山梨酯80)混合均匀。此外，乳酸为较常用广谱抑菌剂，尤其对霉 菌有良好的抑制作用，可有效避免多西他赛药物溶液在制备及储存过程中外来微生物的污 染。