[发明专利]一种舒巴坦匹酯的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种舒巴坦匹酯的制备方法，特别是使用相转移催化剂制 备舒巴坦匹酯的方法。

(二)背景技术

舒巴坦匹酯是由Wayne E.Barth首次研究成功，并在1981年申请了美 国专利(W.E.Barth.Penicillanic acid oxides.GB 2000138A.1978-06-02)，其合成方法 为：取二氧青霉烷酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加二异丙基乙胺，加氯 甲基新戊酸酯，混合物于室温搅拌24小时，用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙 酯层用水洗三次，用饱和氯化钠溶液洗一次，乙酸乙酯层再用无水硫酸钠 干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得舒巴坦匹酯，收率为65％。

目前为止文献上可见的最新的合成路线是由Blagina K.Vassileva等人 在2000年报道的，2004国内罗湘冀在《广东药学》中也作了报道，其合 成方法均为将舒巴坦钠盐悬浮在二甲基亚砜(DMSO)中，加入特戊酸氯 甲酯，反应混合物在20～25℃下搅拌反应18h，反应结束后，冷却至5℃， 滴加水结晶，过滤，得舒巴坦匹酯，收率85％。用95％乙醇精制，收率80％， 总收率为68％。

以上方法合成过程为固液相分离，反应溶剂与催化剂无法回收，反应 终点无法控制，三废的处理复杂，生产成本高，无法工业化生产。

(三)发明内容

为解决以上问题，本发明提供一种新的舒巴坦匹酯制备方法，提供一 种收率高，反应条件温和，操作简便易行，能进行反应终点控制，产品质 量好、收率高、成本低，适宜于大规模工业化生产的方法。

本发明所采用的技术方案是：

一种舒巴坦匹酯的制备方法，所述的方法是以将式(I)所示的舒巴坦 钠为原料与式(II)所示特戊酸氯甲酯在有机溶剂中，在相转移催化剂作用 下，于25℃～30℃下反应，得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相 转移催化剂为季铵盐类阳离子表面活性剂，所述舒巴坦钠与特戊酸氯甲酯 物质的量比为1∶1～1.5，所述的有机溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲 酰胺或二甲基亚砜，

较为具体的，本发明所述的舒巴坦匹酯的制备方法包括如下步骤：将 式(I)所示的舒巴坦钠溶解于有机溶剂中，加入相转移催化剂，再滴加如 式(II)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完毕，于25～30℃下反应18～24小时， 反应结束，反应液经后处理得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯；所述相转 移催化剂为十六烷基三甲基卤化铵。

优选的，本发明所述相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷 基三甲基溴化铵。

进一步，本发明所述舒巴坦钠与相转移催化剂质量比为1∶0.05～0.10。

进一步，本发明所述有机溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺或二 甲基亚砜，所述有机溶剂的质量为舒巴坦钠质量的3～8倍。

更进一步，本发明所述后处理方法为：反应结束后，将反应液倒入冰 水中结晶，过滤，滤饼先用冷水洗涤，然后再用95％乙醇洗涤，最后无水 乙醇洗涤，抽滤、干燥得到所述舒巴坦匹酯。所述冰水与反应液的体积比 为3～5∶1。

所述制备方法包括如下步骤：将式(I：C₈H₁₀NNaO₅S)所示的舒巴坦钠 溶解于质量为舒巴坦钠3～8倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中， 加入相转移催化剂，滴加如式(II：C₆H₁₁ClO₂)所示的特戊酸氯甲酯，滴加 完毕，于26～30℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束，将反应液倒入 冰水中结晶，过滤，滤饼先用冷水洗涤，然后再用95％乙醇洗涤，最后无 水乙醇洗涤，抽滤、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦钠与特戊酸氯 甲酯物质的量比为1∶1～1.2，所述相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化 铵或十六烷基三甲基溴化铵，所述舒巴坦钠与相转移催化剂质量比为1∶ 0.05～0.10