[发明专利]一种依替非巴肽的合成制备工艺

权利要求书

1.一种依替非巴肽的合成制备工艺，所述方法包括如下步骤：

(1)液相合成肽段1：Mpr(X)-Har(R₄)-Gly-OH；

(2)液相合成肽段2：R₁-Asp(R₂)-Trp(R₃)-Pro-Cys(Y)-NH₂；

(3)将肽段1和肽段2缩合，制得全保护的肽段3：Mpr(X)-Har(R₄)-Gly-Asp(R₂)-Trp(R₃)-Pro-Cys(Y)-NH₂；

(4)将肽段3脱保护基，得到线性肽：Mpr(X)-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Y)-NH₂、或Mpr(X)-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH₂、或Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Y)-NH₂、或Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH₂；

(5)将线性肽氧化合成二硫桥键，制得环肽：

其中：

R1为Fmoc-，Z-，或者Boc-；

Asp(R₂)为侧链R₂保护的天冬氨酰基；R₂为-Otbu或者-Obzl；

Trp(R₃)为侧链R₃保护的色氨酰基；R₃为-Boc或者-H；

Har(R₄)为侧链R₄保护的高精氨酰基；R₄为-Pbf、-Mtr、-Mbs、-Boc、(Boc)₂或者氢；

Mpr(X)为巯基X保护的巯基丙酸；X为-Acm或-Trt；

Cys(Y)-NH₂为巯基Y保护的半胱氨酰胺；Y为-Acm或-Trt。

2.如权利要求1所述依替非巴肽的合成制备工艺，其特征在于所述步骤(1)如下：先合成NH₂-Gly-Ome，然后和α氮端保护的Har(R₄)反应，得到α氮端保护的Har(R4)-Gly-Ome脱α氮端保护之后与Mpr(X)-OH反应，得到Mpr(X)-Har(R4)-Gly-Ome，最后进行皂化反应，得到Mpr(Trt)-Har(R4)-Gly-OH。

3.如权利要求1所述依替非巴肽的合成制备工艺，其特征在于所述步骤(1)如下：用未保护的Gly与Mpr(X)-Har(R4)的活化酯进行反应，得到Mpr(Trt)-Har(R4)-Gly-OH。

4.如权利要求1所述依替非巴肽的合成制备工艺，其特征在于所述步骤(1)如下：用Mpr(X)的活化酯与Har(R4)-Gly-OH反应，得到Mpr(Trt)-Har(R4)-Gly-OH。

5.如权利要求1所述依替非巴肽的合成制备工艺，其特征在于所述步骤(2)如下：先合成NH₂-Cys(Y)-NH₂，然后和α氮端保护的Pro反应，得到α氮端保护的Pro-Cys(Y)-NH₂脱α氮端保护之后与α氮端保护的Trp(R₃)反应，得到α氮端保护的Trp(R₃)-Pro-Cys(Y)-NH₂脱α氮端保护之后与R₁-Asp(R₂)-OH反应得到R₁-Asp(R₂)-Trp(R₃)-Pro-Cys(Y)-NH₂。

6.如权利要求2或5所述依替非巴肽的合成制备工艺，其特征在于所述脱α氮端保护所用试剂为下列之一：(1)含1～6mol/L HCl的乙酸乙酯、或醋酸、或四氢呋喃溶液；(2)含1～50％TFA的DCM或醋酸溶液；(3)含1～95％哌啶的DCM或DMF溶液。

7.如权利要求1所述依替非巴肽的合成制备工艺，其特征在于步骤(4)中所述氧化为空气氧化、双氧水氧化、碘氧化或DIEA氧化。