[发明专利]一种由萘夫西林钠制备萘夫西林酸的方法

说明书

技术领域：

本发明属于化工、医药技术领域，涉及萘夫西林钠的关键中间体萘夫西林酸的制备办法，即从萘夫西林钠粗品水溶液中析出萘夫西林酸的结晶办法。

背景技术：

萘夫西林钠又称新青霉素III、新青三乙氧萘青霉素、新青III，是美国WYETH公司研发的最成熟和安全的青霉素类产品，并登载在美国药典，特点是耐酸、耐青霉素酶，即可口服，又可注射，主要用于耐药金葡菌所致的呼吸道感染、皮肤感染，也可用于骨髓炎。

萘夫西林酸作为萘夫西林钠的关键中间体，对合成高质量的萘夫西林钠具有重要的作用，萘夫西林酸的制备办法曾有报道，如S.SIDNEY(J.Phar.Sci.1963，52(8)：763)报道了萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的方法，它用到的萃取剂是甲基异丁基甲酮，经过酸化得到粘稠状萘夫西林酸，然后冷冻析晶，并用正丁醇洗涤，干燥得到浅黄色产物。该方法的缺点是甲基异丁基甲酮味道比较大，工作环境不友好；另外粘稠状产物经过甲基异丁基甲酮重结晶，析晶时间过长，并且甲基异丁基甲酮沸点高，不容易干燥，所以产品质量差。专利文献1(陆晨阳等，CN101456868A)采用醋酸丁酯、正丁醇等作为萃取剂，其缺点是溶剂沸点高，难以除去，造成溶剂残留。

发明内容：

本发明提供了一个从萘夫西林钠到萘夫西林酸的制备方法，该方法操作简单，得到的产品质量稳定，生产过程产生的污染小。

本发明从萘夫西林钠制备萘夫西林酸的方法包括如下操作：

1)将萃取剂甲酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷其中的任一种加入到萘夫西林钠的水溶液中；

2)冷却反应溶液到10～15℃，滴加酸化剂调节pH，迅速搅拌，析出结晶；

3)过滤或甩滤结晶物并用冷纯水洗涤，干燥得到萘夫西林酸结晶。

上述制备方法中：

步骤1)中萘夫西林钠∶水∶萃取剂的质量∶体积∶体积是为1∶10～30∶1～2；

步骤2)中酸化剂调节pH为2.0～4.0。

本发明的具体办法为：

1)配置萘夫西林钠的水溶液；

2)将上述水溶液降温到10～15℃；

3)加入萃取剂，迅速搅拌；

4)搅拌下滴加酸化剂，调整pH 2.0～4.0；

5)滴加完毕，温度保持10～15℃，搅拌30～60min；

6)过滤或甩滤，冷纯水洗涤，干燥得到萘夫西林酸结晶。

通过本发明提供的萃取剂和操作方法，可以得到晶型好、纯度高的萘夫西林酸，并且萘夫西林酸中的残留溶剂比较容易去除，适合制备高纯度萘夫西林钠用。本发明克服了原有方法技术复杂、残留溶剂难于去除，产品纯度低的缺点，适合工业化生产。

具体实施方法：

实施例1：

取萘夫西林钠水溶液200ml(含萘夫西林钠20g)，冷却至10℃，加入20ml乙醇，快速搅拌下滴加酸化剂甲酸调pH到2.0，析出萘夫西林酸结晶，维持10～15℃养晶30min，过滤，冷纯水洗涤，干燥得萘夫西林酸，摩尔收率93％，纯度95.5％。

实施例2：

取萘夫西林钠水溶液300ml(含萘夫西林钠20g)，冷却至15℃，加入30ml丙酮，快速搅拌下滴加酸化剂甲酸调pH到2.5，析出萘夫西林酸结晶，维持10～15℃养晶30min，过滤，冷纯水洗涤，干燥得萘夫西林酸，摩尔收率91％，纯度97.2％。

实施例3：

取萘夫西林钠水溶液600ml(含萘夫西林钠20g)，冷却至10℃，加入20ml甲酸乙酯，快速搅拌下滴加酸化剂甲酸调pH到3.0，析出萘夫西林酸结晶，维持10～15℃养晶60min，过滤，冷纯水洗涤，干燥得萘夫西林酸，摩尔收率93.5％，纯度94.5％。

实施例4：

取萘夫西林钠水溶液400ml(含萘夫西林钠20g)，冷却至10℃，加入20ml二氯甲烷，快速搅拌下滴加酸化剂甲酸调pH到3.5，析出萘夫西林酸结晶，维持10～15℃养晶60min，过滤，冷纯水洗涤，干燥得萘夫西林酸，摩尔收率94.5％，纯度93.5％。

实施例5：

取萘夫西林钠水溶液400ml(含萘夫西林钠20g)，冷却至10℃，加入40ml异丙醇，快速搅拌下滴加酸化剂甲酸调pH到2.0，析出萘夫西林酸结晶，维持10～15℃养晶30min，过滤，冷纯水洗涤，干燥得萘夫西林酸，摩尔收率90％，纯度96.0％。