[发明专利]一种新型免疫抑制剂及其组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种具有免疫抑制作用的化合物及其组合物，所述化合物为槲皮苷。

背景技术

免疫抑制剂是一类具有免疫抑制作用的药物，可抑制机体异常的免疫反应，目前已广泛用于器官移植(如心、肝、肾、肺、骨髓、皮肤移植等)、抗排斥反应、自身免疫性疾病、新生儿的Rh溶血和过敏反应的治疗。目前临床应用的免疫抑制剂主要包括有机合成化合物、生物工程产品和基因工程产品。有机合成的免疫抑制剂包括类固醇类药物和抗肿瘤药物。后者包括烷化剂和抗代谢药物，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤等。此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用，但其不良反应严重，为减少不良反应，临床上多与其他免疫抑制剂合用。由于该类药物应用常伴随肾毒性、神经病变等毒副作用，也存在生产复杂，口服吸收差等诸多问题，限制了临床上的广泛应用。生物工程类免疫抑制剂包括环孢素A(CsA)、他可莫司(FK-506)、雷帕霉素、咪唑立宾，但部分药物的副作用也比较强，联合使用时可能还会增强副作用。生物工程类免疫抑制剂如赛尼哌，它是移植领域中第一个人源化单克隆抗体，但价格昂贵。

中药是我国传统文化的瑰宝。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究又爆发出新的生命力。对中药的现代医学研究主要是从中药中提取有效部位和单体成分。目前已发现一些有免疫抑制作用的中药，如雷公藤、红花、山茱萸、青藤、白芍。从雷公藤中至今已分离出70多种化学成分，包括生物碱、二萜类、三萜类、倍半萜、苷类、有机酸类和卫矛醇类等。雷公藤作为免疫抑制剂进行治疗时可产生副作用，其副作用主要来自于二萜类，其次为生物碱，药物剂型不同，雷公藤产生的毒副反应差异较大。目前常用雷公藤的三种提取部位，包括水煎剂、酒精浸膏、多苷。红花总黄素是从红花中提取的查耳酮类化合物，有实验表明其能减少脾特异性玫瑰花形成细胞，降低空斑形成细胞的溶血能力，对人血T、B细胞转化均有抑制作用。山茱萸总苷是从山茱萸科植物山茱萸果肉中提取的有效成分。山茱萸总苷不同剂量均可抑制T淋巴细胞增殖。青藤碱是从防己科植物青藤或汉防己(Sinomenium Acutum Rehderett Wilson)的干燥根中提取的生物碱单体。最新研究发现青藤碱与霉酚酸酯、FK506协同能抑制人T细胞激活和IL-2的合成。白芍为毛莨科植物芍药(Paeonia lactiflora Pall)的干燥根。白芍是常用的传统中药，性微寒，味苦、酸，有养血柔肝、缓急止痛、保肝、抗氧化、促进淋巴细胞转化率等作用。药理研究表明，白芍总苷还有抗炎缓痛、抗应激和异常免疫功能的双向调节等作用，属于慢作用抗风湿药物。

槲皮苷可从某些植物中提取得到。在研究槲皮苷对三硝基苯磺酸诱导的大鼠急慢性结肠炎的抗炎作用过程中，证明其具有抑制急性炎症的作用。在以延长小鼠戊巴比妥钠所致的睡眠时间为指标的催眠实验来进行槲皮苷的镇静活性评价，研究发现槲皮苷具有明显的镇静活性；也有研究发现槲皮苷具有很强的体外抑制单胺氧化酶A(MAO-A)活性的能力，被认为是潜在的抗抑郁剂。目前国内外对其免疫抑制作用未见有报道。

药物制剂的剂型有很多种，如常用的片剂、胶囊、微丸、混悬液等，但高度分散剂型对于药物的给药有特殊优势。高度分散剂型包括脂质体、非离子表面活性剂泡囊、微粒、纳米粒、乳剂、胶束、纳米凝胶等。

脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(Vesicles)，是一种可以在水溶液中高度分散的传递系统，可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在体内具有靶向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融合、内吞等途径进入细胞内。修饰后的磷脂组成的脂质体还可以有体内长循环、温度靶向、pH靶向、磁靶向、主动靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药有生物相容性好、促进药物渗透的作用。脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试剂，现在还是基因治疗的一种重要载体。

脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般地，水溶性药物在内水相中；脂溶性药物在膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，内外水相的体积比例不能很大。

非离子表面活性剂泡囊(Niosomes)是指某些非离子表面活性剂(如司盘60)在一定条件下在水中自组装成泡囊结构，类似脂质体。它同样可以作为药物载体，具有类似脂质体的一些体内外特征。