[发明专利]一种新的肿瘤标志物

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤的诊断和治疗领域，并具体涉及一种新的肿瘤标志物以及用于诊断肿瘤的发生和转移的方法和试剂盒，并涉及治疗肿瘤以及肿瘤转移的方法和药物。

背景技术

目前，全世界每年约有1100万人被诊断为肿瘤。并且预计在2020年以前每年将会有1600万新增病例。2005年，在全世界5800万的总死亡人数中，有760万是由癌症导致的(约占总死亡人数的13％)，并且这一数字还有逐年增加的趋势，预计到2015年将会有900万人死于癌症，而到2030年将会达到1140万(World Health Organization，2006)。

肿瘤标志物是肿瘤细胞在癌变过程中由于基因的表达水平的变化而生成或减少的抗原和其他生物活性物质，可用于肿瘤的早期诊断、分期、监测肿瘤进程，和评价药物的治疗效果(ASCO，1996)。它会对肿瘤的临床治疗带来巨大的影响，尤其当它能够在临床病症出现之前被检测到，或者可以用于治疗效果的实时检测时。目前，为了满足肿瘤的临床诊断和治疗的需求，肿瘤标志物的研发亟待加速。

目前用于肿瘤早期诊断的肿瘤标志物，大多由于缺乏灵敏度和特异性而不能在体检中广泛应用。例如，对于肝癌，甲胎蛋白和超声波检查是普遍采用的诊断高危病人的方式，并且确实显著提高了肝癌病人的生存率，但灵敏度比较低；肿瘤抗原CA-125有更高的灵敏度，但却缺乏特异性。同样地，用于乳腺癌检测的血液肿瘤标志物CA15-3因灵敏度低在早期诊断中几乎没用。因此，肿瘤的早期诊断、以及良性和恶性肿瘤的区分仍然是一个临床难题，需要新的技术和方法来发现新的肿瘤标志物和提高肿瘤标志物检测的灵敏度和可信度。

肿瘤蛋白质组学的出现为新的肿瘤标志物的发现，和肿瘤的普查、早期诊断以及预后带来了新的希望。肿瘤的恶性转化会伴随有某些蛋白表达水平的变化，这些变化能够在蛋白水平被定性和定量的检测到，这就是肿瘤蛋白质组学的主要研究内容。由此获得的肿瘤的蛋白质信息能够为更加有效的诊断、预后肿瘤和评价治疗效果提供有价值的帮助。

热休克蛋白90α(Heat shock protein 90α，Hsp90α)是一种分子伴侣蛋白，其存在对于许多肿瘤相关蛋白的稳定性和行使功能都是必需的。Hsp90α是真核细胞胞质当中含量最为丰富的伴侣蛋白之一，约占细胞内总蛋白的1-2％。细胞内Hsp90α的主要功能包括稳定蛋白(如雌激素受体)和帮助蛋白成熟(如某些激酶和信号蛋白)，但在细胞的一些其他生理过程中也发现有它的参与，包括突变蛋白的进化稳定，细胞骨架的重排，细胞核蛋白的转运，细胞增殖和凋亡，蛋白降解，抗原呈递，和脂多糖的识别等。Hsp90α还和多种疾病相联系，包括癌症、自身免疫性疾病和心血管疾病等。例如，以Hsp90α的LKVIRK序列为抗原决定簇的单克隆抗体在抗真菌感染方面有治疗活性，目前Neutec公司在对其进行临床试验，商品名为

有文章发现Hsp90α在极端条件刺激下会被分泌(Liao et al.(2000)J.Biol.Chem.275，189-96)，作为一个经典的胞内蛋白，有关Hsp90α出现在胞外以及在胞外如何行使功能的报道很少。在以往报道中，Hsp90α被发现在抗原呈递细胞中可以帮助抗原呈递，还被发现是与细胞表面的脂筏相联系的四个蛋白之一，与脂多糖结合，引起胞内蛋白的响应(Triantafilou et al.(2002)Trends in Immunology 23，301-4)。

Hsp90α还被发现在许多肿瘤细胞的表面高表达，包括小细胞癌，黑色素瘤，和肝癌细胞株(Ferrarini et al.(1992)Int.J.Cancer 51，613-19)。Hsp90α在这些细胞系表面的高表达被推测是与抗原提呈相联系的，但目前还没有确切的证据。

还有报道说Hsp90α能够帮助穿膜蛋白的转运(Schlatter et al.(2002)Biochem.J.362，675-84)，并且与白血病、肺癌和卵巢癌的药物外排(drug effiux)有关(Rappa et al(2002)Oncol.Res.12，113-9and Rappa et al(2000)Anticancer Drug Des 15，127-34)。