[发明专利]Exendin 4的类似物

说明书

发明领域

本发明涉及Exendin4类似物的多肽，该多肽具有降低血糖作用，可用于治疗II型糖尿病。本发明还提供了通过化学合成和重组DNA生产工艺生产这些多肽的方法。

背景技术

世界各国糖尿病患者人数逐年增多，现在中国有4000万，印度6000万，美国1800万，日本600万，糖尿病患者分为两种，一是胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(II糖尿病)。其中，II型糖尿病占糖尿病患者的90％以上。

II型糖尿病患者表现了许多特征，如餐后胰岛素分泌量不足，胰岛素分泌时间滞后，高血糖等。肥胖II型糖尿病患者周边细胞胰岛素受体敏感性降低，因而产生血糖高，血液中胰岛素水平也高的情况，糖化血红蛋白，HbAlc在8％以上(正常为4-6％)。接着就会产生糖尿病并发症，如心脏病及肾功能衰竭等。

如今，控制糖尿病的有6类药物：

●促胰岛素分泌类：磺酰脲类，melitioneds类

●非胰岛素促分泌药物：胰岛素，α-葡萄糖苷酶抑制剂，双胍类及Thioagolinediones。

根据英国UKPDS对数千名II型糖尿病患者的6年跟踪研究报告指出上述6类药物对II型糖尿病患者皆无能为力，不能遏制胰脏β-细胞的不断进行性的恶化，不能降低HbAlc水平，也不能阻止糖尿病的并发症如心脏病、肾衰竭。因此需要研究新的II型糖尿病治疗药物。

Exendin4和Exendin3是南美产巨蜥蜴(Gila monster，HelodermeSuspectum)的唾液中分泌的两种多肽，其中Exendin 4由39个氨基酸残基组成，其结构与GLP-1在氨基酸序列上有50％的同源性。

研究表明Ex4作为GLP-1的类似物与GLP-1的受体相结合。动物及II型糖尿病患者的临床1、2、3期试验证明，Ex4能促进胰岛素原的合成，促胰岛素分泌，降低血糖，当血糖正常之后不再继续作用，因而不产生低血糖昏迷、休克，十分安全。它能降低HbAlc，增加β-细胞量，增加II型糖尿病患者胰岛素受体的敏感性，抑制胰高血糖素分泌等作用。

与GLP-1相比，Ex4的临床应用，剂量为每日2次，每次5-10μg，而GLP-1则为200μg左右，且Ex4在血液中不受DPPIV二肽酶作用，半衰期比GLP-1长，但也存在不足之处，Ex4来源于巨蜥蜴，而GLP-1是人的内源物质，临床试验报告Ex4有52％的患者产生抗体(Diabetes(1997)46，433-439；Diabetes Care(2002)25，330-336；JAMA(2002)287，373-379；Diabetes(1995)44，1249-1258；Diabetes(2002)51 2796-2803；Diabetes Care(2000)23 64-69，N.Engl.J.Med(2002)346，393-463，Lancet(1998)352，837-853)。

关于Ex4改构的研究从C-端开始缩短肽链，结果表明Ex4的C-端9个氨基酸残基是活性所必需的，从N-端开始不断缩短肽链结果表明除掉一个氨基酸His，活性影响不大。然而，这些结果都是离体实验得到的，以GLP-1受体结合能力的大小，促胰岛瘤细胞分泌胰岛素的多少和cAMP的形成量来进行评价带有局限性(J.Biol.Chem.(1997)272，21201-21206；Regulatory Peptides(2003)114，153-158；Trend inpharmacological Sci.(2003)24，377-383；PCT，WO03/011892，A2)。