[发明专利]利奈唑胺及其制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体来说涉及利奈唑胺及其冻干粉针制剂的制备方法。

背景技术

利奈唑胺(Linezolid)又名利奈唑酮，吗啉唑酮，商品名为Zyvox。其化学名为(S)-N-((3-(3-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺。利奈唑胺的分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，分子量为337.35，其为白色固体，熔点为181.5℃～182.5℃，其结构式如下：

利奈唑胺为新型噁唑烷酮类抗菌药，是第一类阻止早期革兰阳性菌蛋白质合成的抗生素，有着广阔的发展前景，适用于治疗皮肤和软组织感染、医院和社区获得性肺炎以及万古霉素耐药的肠球菌感染，包括菌血症。

目前，利奈唑胺只有注射液，片剂，由于中国辽域广阔，注射液冬天易冻，影响其稳定性，带来药物使用的安全性问题，注射液存在运输不便的情况，其储存期短。因此，开发利奈唑胺冻干粉针非常有必要，目前，还没有注射用利奈唑胺冻干粉针的报道。

发明内容

本发明目的在于提供了一种利奈唑胺及其制剂的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

(一)2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐合成的各组分重量配比及制备：

苯甲醛    10～20份    (S)-环氧氯丙烷  10～20份

乙醇      20～35份    37％的HCl       10～20份

25％氨水  10～20份    水              10～20份

按各组分的重量配比，将苯甲醛、乙醇、25％氨水混合加入瓶中，再缓慢滴入(S)-环氧氯丙烷，室温搅拌15～25h，浓缩后，加入37％的HCl及水，在35℃～45℃下搅拌2～4h，分出水层，浓缩，乙醇-石油醚析晶，抽滤，洗涤，干燥，得白色固体；

(二)(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺合成的各组分重量配比及制备：

2(2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐  2～10份

CH₂Cl₂                           10～30份

Ac₂O                             5～15份

吡啶                             2～8份

K₂CO₃的水溶液                    5～10份

按各组分的重量配比，将化合物2(2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐、CH₂Cl₂、gAc₂O加入瓶中，30℃时将吡啶滴入其中，滴加完毕，保温反应15～25h；6℃时，缓慢加入含K₂CO₃的水溶液，分出有机层，水层用CH₂Cl₂萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，适量甲苯共沸带水两次，石油醚析晶，乙酸乙酯-石油醚精制，烘干，得类白色固体；

(三)3-氟-4-吗啉基硝基苯的合成的各组分重量配比及制备：

乙酸乙酯  10～35份    吗啉               2～8份

三乙胺    3～7份      3，4-二氟硝基苯    5～10份

按各组分的重量配比，将乙酸乙酯、吗啉、三乙胺加入瓶中，室温搅拌，缓慢滴加3，4-二氟硝基苯，室温静置24小时，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，过滤得黄色固体；

(四)N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺合成的各组分重量配比及制备：

3-氟-4-吗啉基硝基苯     7～13份

10％Pd/C(钯炭催化剂)    0.5～1.0份

甲酸氨                  5～10份

丙酮                    140～320份

NaHCO₃                  2～15份

CBZ-Cl(氯化甲酸苄酯)    2～10份