[发明专利]受体、其应用以及小鼠抗体

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日2002年7月23日，申请号02818696.6(PCT/DE02/02699)，名称“受体、其应用以及小鼠抗体”。

技术领域

本发明涉及在快速增殖的细胞表面，特别是胃癌细胞表面发现的受体，其应用，以及特异性结合在其上的小鼠抗体的结构。

背景技术

采用从杂交瘤产生的单克隆抗体用于临床和科学试验已广为人知。将由B细胞杂种细胞产生的人单克隆抗体用于治疗肿瘤、病毒和微生物感染、抗体生成减少的B细胞免疫缺乏症和其它免疫系统机能障碍大有前途。

胃癌是全世界最频繁发生的癌症类型之一。根据Lauren的文章“The two histologically main types of gastric carcinoma，”Acta Path.Microbiol.Scand.64：331-49，胃癌细胞在组织学上分为弥散型腺癌细胞和肠腺癌细胞。肠胃癌常伴有慢性B型胃炎，特别是伴有肠化生，其被认为是发育不良病变和胃癌的前兆。这两种类型的区别也表显为患有弥散型癌症的病人通常为A型血，从这一点可以看出遗传因素对发癌率的影响，而环境因素如幽门螺杆菌感染对于肠型癌症的发生的影响也可能很显著。在西方，胃腺癌的发病人数已在不断减少，但在东方发病人数却在日益增多。

胃癌的发展是一个多步骤、多因素的过程(Correa，1992，CancerRes.52：6735-6740)。尽管对其分子作用机制所知甚少，但已经过明确证实如高盐摄入量、酒精、亚硝胺、以及幽门螺杆菌(H.pylori)感染等因素与引发胃癌有关。由于幽门螺杆菌感染与胃炎，发育不良以及胃癌的发展有很大联系，这种细菌已被WHO归类为第1类致癌物质。幽门螺杆菌在粘膜环境下直接导致严重的癌症前期细胞病变，还是造成自身抗体增加的原因，在胃炎和胃癌患者体内经常可观测到这种自身抗体增加(Negrini等，1996，Gastroenterol.111：655-665)。这些抗体可导致胃损伤和胃上皮细胞凋亡(Steiniger等，1998，Virchows Arch.433：13-18)。抗原的部分性质至今仍是未知的。在胃粘膜或胃癌瘤中经常可发现胃H+/K(+)-ATP酶抗体(Claeys等，1998，Gastroenterology 115：340-347)，白介素-8(Crabtree等，1993，Scand.J.Immunol.37：65-70；Ma等，1994 Scand.J.Gastroenterol.29：961-965)以及路易斯血型抗原(Appelmelk等，1997，Trends.Microbiol.5：70-73)。

直到现在，治疗方法还仅限于胃切除术和淋巴结切除术；不过，由于预后能力还很差，就需要有新的伴随疗法。免疫研究表明，即使在免疫系统不能有效抗击恶性细胞的情况下，仍可测量到细胞和体液的活性，但其活性不足以破坏肿瘤细胞。目前有效的方法是分离出由患者的免疫应答产生的抗体，以适当的方法复制该抗体，并用于治疗。这样，例如从患有肺癌、食道癌、和结肠癌的病人中产生的抗体被分离出来，并可从这些抗体衍生出人的单克隆抗体，它们可以，例如，直接影响肿瘤细胞的分化和生长。

细胞凋亡是渐进的细胞死亡，是细胞的自毁，通过DNA破碎，细胞萎缩和内质网扩张，随之是细胞破碎和形成膜结合囊泡或凋亡体而完成。凋亡，细胞死亡的生理形式，保证了快速干净地清除不需要的细胞，而不会引发炎症过程或组织创伤，如在坏死的情况下发生的。在病理条件下，细胞凋亡还可用于除去恶性细胞，如癌症前体细胞。它可通过各种不同的刺激引发，如通过细胞毒性T-淋巴细胞或细胞因子，如肿瘤坏死因子、糖皮质激素类以及抗体。凋亡是真核细胞死亡的最经常原因，且在胚胎形成、变态和组织萎缩时发生。细胞表面的凋亡受体，如NGF/TNF族受体，主要在淋巴细胞上表达，但也可在各种其它细胞类型中找到，因此它们不适于治疗癌症。特别是，这些受体的配体和抗体在体内试验中可导致肝损伤。因此，具有凋亡功能的特定肿瘤受体尤其重要。

发明内容