[发明专利]一种头孢呋辛酸的组合物

说明书

发明领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种抗生素头孢呋辛酸的组合物。

背景技术

头孢呋辛酸

化学名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

分子式：C16H16N4O8S

分子量：424.37

头孢呋辛酸为第二代头孢菌素类抗生素，高效、低毒、广谱，自1975年上市以来，获得了广泛应用。

临床上以其钠盐，即头孢呋辛钠，通过静脉或肌肉注射使用。

头孢呋辛钠化学名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐

化学结构式：

分子式：C16H15N4NaO8S

分子量：446.37

头孢呋辛酸为头孢呋辛钠的活性成分，几乎不溶于水，为方便临床上注射使用，因此以其钠盐制成药物制剂形式。

国内有多家企业生产头孢呋辛钠原料药及制剂，头孢呋辛钠是国内使用最广泛的头孢类抗生素之一，年使用量超过500吨。

对头孢呋辛钠的研究也比较多，有多项相关专利，基本上集中在工艺、路线的方法专利，以及头孢呋辛钠和酶抑制剂所组成的组合物专利。

头孢呋辛钠不稳定，在储藏过程中变化快，突出表现为颜色变化快，颜色特别容易变黄、加深，伴随着颜色变化，还表现出有关物质增加含量下降。

但颜色是最突出的问题，为解决颜色问题，很多人做了很多的研究，在专利CN200910036828.1对此有较详细的描述，但基本上集中在如何通过改善头孢呋辛钠的结晶，提高产品稳定性上。

为保证产品质量，中国药典2005版要求，头孢呋辛钠制剂在冷处保存，导致储存、运输都很不方便，尤其是一些乡镇医药站、医院、诊所，不具备这样条件的冷库，使用受到很大的限制。

我们在研究中发现，头孢呋辛酸本身颜色很浅，几乎无色，但在成钠盐的过程中，很容易变黄，颜色加深，具体原因不太清楚，从研究中看，和钠离子的导入、反应的温度、溶液的PH值、成盐剂的选择都有关联。

头孢类抗生素因为结构本身的特点，在酸性条件下比较稳定，碱性条件下不太稳定，头孢呋辛酸本身也比头孢呋辛钠更稳定。

头孢呋辛酸不直接用做药物制剂，是因为不溶于水，所以我们从另一个角度思考，解决头孢呋辛酸的溶解性问题，保持其稳定性好的优点，设计筛选了一系列的头孢呋辛酸组合物，发现头孢呋辛酸精氨酸组合物，既可解决头孢呋辛钠的稳定性问题，又可解决头孢呋辛酸的溶解性问题。

发明目的

本发明的目的在于提供一种产品质量更稳定的头孢呋辛酸组合物，以克服其现有药物制剂头孢呋辛钠稳定性差，颜色很容易超标，储存、运输条件苛刻的缺点，又可解决头孢呋辛酸不溶于水的问题。

本发明的优点在于：该组合物既能解决头孢呋辛酸难溶于水的问题，也能解决原药物头孢呋辛钠不稳定的问题，无需冷处保存，方便贮运。

经药物稳定性试验(40℃加速试验1个月，见实例1考察结果)结果表明：该组合物溶液的颜色0天小于黄色1号，加速一个月后为黄色3号，符合标准规定要求；而头孢呋辛钠溶液的颜色，0天在黄色2号，加速一个月后，为黄色10号。其颜色指标已不符合标准规定。同时本组合物有关物质的变化，也明显没有头孢呋辛钠快，说明稳定性明显比头孢呋辛钠好。其它指标，如水份、PH值也有差异，含量明显不同，是因为该组合物含精氨酸的原因。

头孢呋辛钠制剂不稳定的问题，主要就是通过颜色指标所反映的，不合格的原因基本上都是因为颜色超标。为保证质量，所以必须冷处保存，使用、运输很不方便，预计本发明在保持头孢呋辛酸良好的抗菌活性的同时，解决了溶解性问题，提高了产品稳定性，预计可以方便的储运，有着重要的实际意义。

碳酸钠、碳酸氢钠或其它的有机胺，也可解决头孢呋辛酸的溶解性问题，但发现，碳酸钠和碳酸氢钠与头孢呋辛酸组成组合物，加水溶解时会产气，使用不方便，而且得到的溶液颜色比较深，在PH为中性的条件下，溶液颜色在黄色3号，原因可能和钠离子导入以及碳酸钠碳酸氢钠溶解放热有关。

而目前作为注射用头孢抗生素的辅料，如助溶剂或PH调节剂，目前使用的就是碳酸钠和精氨酸，所以其它有机胺盐可以考虑使用，但面临安全性的问题。所以综合考虑，精氨酸是最为合适的。