[发明专利]一种头孢噻肟的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，尤其涉及一种抗菌药物头孢噻肟的制备方法。

背景技术

头孢噻肟的化学名为(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，本品为第三代头孢菌素，适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。

目前常用的制备头孢噻肟的工艺有两种：

一是向缩合罐中加入四氢呋喃450kg溶液，常温下投入7-ACA 120kg、AE-活性酯163kg，搅拌加入三乙胺82.3kg，控制温度在20℃～35℃搅拌反应40分钟，反应完毕后滴加盐酸析出晶体，养晶30分钟，继续加盐酸调pH至2.0～3.0，养晶60分钟，放料离心，用丙酮600L洗涤湿品，甩干，将湿品取出，再将湿品投入双锥回转真空干燥机内进行干燥，水分≤1.0％后出粉，称重，包装，取样，贴签，入库存放。

二是向缩合罐中加入二氯甲烷1000L，常温下投入7-ACA120Kg，AE-活性酯160kg，搅拌加入三乙胺82.5kg，控制温度在20℃～35℃搅拌反应40分钟，反应完毕后用1000L水提取缩合液，向水提液中加入四氢呋喃450kg，然后滴加盐酸析出晶体，养晶30分钟，继续加盐酸调pH至2.0～3.0之间，养晶60分钟，放料离心，用药用乙醇600L洗涤湿品，甩干，将湿品取出，再将湿品投入真空干燥箱内进行干燥，水分≤1.0％后出粉，包装，称重，取样后，贴签，冷储存放。平均重量收率158％，含量90％，(比较例)。

第一个工艺中存在大量四氢呋喃溶媒残留的问题，而采用的盐酸等强酸对设备有腐蚀性且加入过程中局部不易操控，易产生局部过浓而造成析晶过程不理想。第二个工艺中改进的工艺流程改用二氯甲烷1000L为溶剂，反应完毕后采用1000L水提取缩合液，向水提液中加入四氢呋喃450kg，再滴加盐酸析出晶体。这样的改进虽然避免了大量四氢呋喃溶媒残留问题，但是仍有部分残留，并且制得的头孢噻肟质量水平仍不高，色级平均为3.5#，浊度≤3#，含量89％-91％之间，为此下工序生产控制难度较大，且出口产品又有外商要求不准有四氢呋喃溶媒残留，生产工艺过程控制比较难，偶有产品效期内超标问题。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种头孢噻肟的制备方法，通过降低中间体头孢噻肟色级，提高其含量，解决其浊度问题，以保证最终无菌头孢噻肟钠产品质量；同时解决较高毒性溶媒四氢呋喃水溶液难回收的环保问题，使生产过程易于控制，产品效期内质量得到保证。

为此，本发明提供一种头孢噻肟的制备方法，所述方法包括以下步骤：

7-ACA和AE-活性酯进行缩合反应、缩合后的反应液用水提取、水提液调节酸碱度后，用氧化铝吸附脱色、然后进行结晶、离心、干燥。

本发明的方法优选包括以下步骤：

取7-ACA和AE-活性酯，溶于二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺，控制反应温度20℃～35℃，反应时间30-50分钟；反应完毕后用水提取缩合后的反应液，水提取液用弱酸调pH至5.0-7.0，过滤，过滤后的水提液用氧化铝进行吸附脱色；脱色处理后，向水提液中加入结晶分散剂乙醇，滴加盐酸析出晶体，养晶后离心，用乙醇洗涤、干燥即得。

其中7-ACA化学名称为：3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸，是头孢菌素中最常用的母核，7-ACA有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素，如头孢噻肟(cefotaxime)、头孢三嗪(ceftriaxone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢哌酮(cefoperzone)等。

AE-活性酯化学名称为：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯，AE-活性酯是生产头孢三嗪，头孢噻肟钠等药品的主要原料

其中，所述弱酸为常用的有机或无机弱酸，优选有机弱酸，更优选乙酸。

其中，用弱酸调节pH优选5.5-6.5，更优选pH为6.0。

其中，采用氧化铝层析柱脱色处理的条件为：吸附氧化铝型号为XFA-75150，粒度150目≥90％，新氧化铝脱色前要先经2％乙酸溶液活化处理12小时，再分别用纯化水及PH7.0乙酸钠/乙酸缓冲液处理至PH6.0±0.5备用。